疼痛及其缓解的性别差异

王晖　王爽　郝俊　丁晓琛　樊小艳　冯秀亮

【中图分类号】R614 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2018）07--01

前言

关于疼痛的机制及其治疗在性别方面的差异，过去已有综述[1]。越来越多的文献涉及到更广泛的主题，包括男性女性对伤害性感受、疼痛感知及其调节的差异的潜在机制的临床前研究，疼痛的流行病学调查，对疼痛治疗的反应的性别差异的研究[1]。本文就疼痛和性别的关系的重要发现做一总结，讨论性别相关的动物疼痛模型及临床疼痛的发病及严重程度。此外，还总结对疼痛治疗的性别差异的激素机制。

疼痛的流行病学

大规模的流行病学研究显示，与男性相比，女性疼痛性疾病发病率更高，疼痛程度更重，发作也更频繁，疼痛部位更多，持续时间更长。疼痛部位主要集中于头颈部，如偏头痛、慢性紧张性头痛、颞颌关节病所致的疼痛。此外还有纤维肌痛，肠易激综合征和间质性膀胱炎的疼痛。虽然女性更易患疼痛综合征，但男性也不能幸免，像丛集性头痛。

疼痛的性别差异可能是因为女性特有的生理周期，如女性长期的反复发作的妇科综合症，女性相对更长寿，或者有些疾病本来就是女性更易高发。不同类型的疼痛男性女性的发病率在整个生命周期是变化的，像偏头痛，纤维肌痛，颞颌关节病，胃肠道疾病，腹部疾病，关节痛，背痛等。更年期在改变疼痛的敏感性方面发挥重要作用，雌激素的减少可以导致头痛等伴随一生的疾病的发作减少，但更年期通常也意味着新的疾病如骨质疏松症和关节炎带来的疼痛。一些疾病如肿瘤的发生并没有性别差异，尽管性别差异在肿瘤的类型及分期以及疼痛治疗的效果对肿瘤性疼痛的出现、疼痛程度及转归仍有影响。其他在评估疼痛时可能影响性别差异的混杂因素表现在阑尾炎、偏头痛、肠易激综合征、风湿性关节炎和冠状动脉等疾病疼痛时的症状和体征。心理和社会-文化机制也是公认的可以影响疼痛感知、表达和耐受的因素，进而影响性别相关因素的疼痛分析。然而，现有的流行病学和临床研究证实许多常见的导致疼痛的疾病，女性有更高的患病风险。

性别与实验诱发的疼痛

对疼痛反应的性别差异的研究，是给予健康人各种刺激，如机械性、电刺激、温热刺激、缺血、化学性刺激等诱发疼痛。对疼痛反应的评估指标是实验对象首次感受到疼痛的时间和强度，对疼痛的耐受等。实验结果提示伤害性感受的性别差异受多种因素的影响，如刺激的类型和节律，实验对象的体位、年龄、生理状态、健康状况等。与此截然不同的是，最近的一篇系统综述认为过去10年的研究并没有对人类疼痛敏感性的性别差异做出清晰而一致的结论[2]。但从该综述引用的数据及研究的分析可以得出这样的结论：女性对疼痛更为敏感，尽管不同的统计方法得出的统计学差异略有不同。另一方面，值得注意的是，虽然对于同样的疼痛刺激男性和女性的行为学表现相似，但通过神经电生理测试的结果却不同，甚至是相反的。这些数据强有力地支持中枢神经系统在参与疼痛的调节时可能并不是稳固而不变的。

性别差异与疼痛治疗

对疼痛治疗（药物治療，推拿，局部调理）的反应表现出性别相关。一些基于止痛剂和辅助用药治疗疼痛的研究证实，女性用药量要比男性大，这其中只有一部分是用来缓解妇科疼痛。但是有报道低剂量的阿片类药物能够用于女性术后止痛[3]。尽管这些结果可能与手术操作有关，或是女性本身相对来说痛觉迟钝。μ受体介导的阿片类物质镇痛作用的性别特异性最近才有相关报道，对其分析仅局限于病人自控镇痛，或仅当病人自控镇痛使用吗啡时，女性稳定的镇痛作用才表现出来。在止痛剂反应的实验中也得到了相似的结果，即女性需要更高剂量的吗啡才能达到止痛效果。关于阿片类物质，如布托啡诺、纳布啡和喷他佐辛混合使用时的止痛效应的性别相关性尚没有实验研究，但临床研究证实，这类镇痛药在女性表现出更强的止痛效果。在疼痛治疗的实验和临床研究中也表现出了性别差异。在术后治疗疼痛时，女性通常更多的是使用镇静剂，而男性则更多的是给予镇痛药，提示可能存在女性的疼痛处理不当。一些研究认为疼痛治疗的性别差异可能受到患者和治疗者的影响，该影响可能导致对疼痛控制效果的差异。

在非药物干预疼痛时，询问患者疼痛的感觉，男性更多的关注疼痛情感方面的表达，而女性躯体感觉更痛。最近一项研究，关于男女性在多模式镇痛实验中是否有不同的结果。疼痛治疗前的参数，包括疼痛导致的功能缺失，疼痛持续时间，疼痛分期，年龄和精神疾病等，男女性并没有差异。结果显示两性之间表现出明显差异，女性更多地因疼痛导致日常生活的能力丧失。这些差异不是由于疼痛持续时间，药物治疗，精神疾病，疼痛分期等造成的。因此，疼痛的性别差异并不涉及慢性疼痛的发病，疼痛感觉，或实验时疼痛的测量，而是与临床对疼痛治疗的反应相关，尽管这类研究的结果也并不完全一致。

疼痛性别差异的机制

以上概述了性别差异造成的疼痛及其缓解的个体差异性。但是其潜在的具体机制尚不清楚，认为可能是生物学、心理学和社会-文化等因素相互作用的结果。雄激素和雌激素是维持生长发育和生殖系统功能所必需的，许多研究认为雄激素和雌激素在对疼痛和疼痛治疗的不同反应的性别差异中发挥重要作用。血浆雌激素水平的变化与女性反复发作的疼痛相关。绝经后妇女用雌激素替代治疗更容易发生颞下颌关节疼痛。但是颞下颌关节疼和纤维肌痛也与月经周期相关，而且雌激素水平的急剧变化与加剧的疼痛相关联。纤维肌痛症状通常在黄体期出现，此时雌激素和孕酮均处于高水平。

疼痛感觉随月经周期变化而变化，在月经周期的某些阶段痛觉明显强于其他阶段。在疼痛的实验动物模型中，雄性大鼠经脑室注射雌二醇，相比注射生理盐水的大鼠，福尔马林诱导的舔舐更多，证实了雌激素类增强伤害性感受[4]。但是，雌激素类在诱导抗伤害性刺激感受时也发挥了重要作用，因为血浆雌激素和孕酮水平高时，能够提高痛阈，这一作用在男性也是存在的。最近，雌激素的镇痛作用在神经病理性疼痛的小鼠模型已经得到证实。作者证实，采用经典的神经病理性疼痛模型坐骨神经结扎后，雄性和雌性小鼠表现大为不同。雄性小鼠的异常性疼痛感觉逐渐减弱，并且能够完全恢复。而雌性小鼠在术后四个月依然存在异常性疼痛和神经胶质增生。注射17β-雌二醇后这种差异明显减小，雌性小鼠的异常性痛觉降低，并且能够完全恢复。17β-雌二醇注射后受损肢体的功能得到改善，外周神经增生更快，神经胶质增生减少。关于疼痛时雄激素类的作用的研究证实，血浆睾酮水平与男性职业相关的颈肩痛的关系正好相反。临床研究发现，性腺和肾上腺雄激素类如睾酮和双氢睾酮的水平在风湿性关节炎的患者明显低于正常人，这也进一步证实了雄激素类的镇痛作用。有趣的是，雄激素注射后风湿性关节炎的临床症状明显改善，可能是通过免疫系统发挥作用的[5]。给大鼠注射高于生理水平的睾酮后，雌性大鼠的舔舐时间明显长于雄性对照。这些结果表明高水平的睾酮并不影响伤害性感受的传入，但却在雌性大鼠诱导雄性样反应如舔舐动作。这提示睾酮保持了雄性小鼠本已较低的舔舐反应，雌性小鼠对血浆睾酮水平变化比较敏感。这些实验数据最近在女性得到证实[6]。

复合口服避孕药参与了许多慢性疼痛的发展。现代的复合口服避孕药在体内代谢生成低剂量的雌二醇和孕酮，该环境类似于自然生理周期的卵泡早期。对健康妇女施以实验性温热刺激，通过行为学测试和磁共振检查，研究自然生理周期和复合口服避孕药诱导产生的低雌二醇状态，中枢神经系统处理疼痛信号的变化。尽管复合口服避孕药使用者通常不需要通过较低温度来获得稳定的疼痛强度，还是观察到了大脑对这些刺激的反应的变化。复合口服避孕药使用者的血浆睾酮水平明显降低组则需要通过较低温度来获得稳定的疼痛强度。复合口服避孕药使用者，随着睾酮水平的升高，延脑头端腹内侧活动增加。而睾酮水平低的妇女该区活动也明显减少。这些发现提示，内源性雌二醇水平低时，睾酮可能是通过下行通路调节疼痛敏感性的重要因素。

有实验通过评估大鼠伤害性刺激的长期效应，证实雄性激素能够抑制并进而适应反复的伤害性刺激引起的行为学和神经元的反应[7]。考虑到外周和中枢神经系统性激素及其受体的分布与伤害性感受相关，这样的结果就不足为奇。此外，性激素调节疼痛相关刺激的皮质区的信息处理。疼痛时，高雌激素水平的妇女皮质区基础水平μ阿片受体的活性增加，内源性阿片样物质神经传递的能力提高。低雌激素水平时，丘脑、伏核、杏仁核，这些与痛觉超敏反应相关联的区域，内源性阿片类物质明显减少。应该强调止痛药对性腺激素的重要影响。阿片类及其他常用的镇痛药导致的性腺机能减退证据确凿。因此，这类病人一旦患上内分泌疾病将明显影响其生活质量，而且可能恢复到最初的病理状态。这些发现提示阿片类药物与性腺激素在疼痛敏感性的性别差异方面发挥的作用。

一些研究表明，基因型可能促成了疼痛的性别差异。Liebeskind及其合作者早期利用不同品系的小鼠游泳导致的痛觉缺失模型，该研究发现基因型影响伤害性知觉，这些发现最近几年已经在人类得到证实[8]。例如，遗传性感觉和自主神经病变时单基因疼痛障碍，其本质是疼痛感觉缺失。罕见的遗传性疾病可能为解释常见的疼痛及其综合征等的遗传变异性提供模型。疼痛可能与基因编码的不同功能蛋白相关，如离子通道、酶、转录因子、营养因子等。从遗传联合方面来说，一系列基因与实验和临床疼痛状态息息相关。在这些领域取得的研究成果有助于更好地理解疼痛的基本机制，进而形成新的疼痛治疗方法。

大量研究证实免疫系统和神经系统相互作用，通过小胶质细胞调节伤害性感受。最近，Sorge及其合作者正在探索雌性小鼠的伤害性感受是否通过不依赖于小胶质细胞的通路传递[9]。作者用小鼠诱导出机械性遗传性疼痛模型，发现鞘内注射神经胶质抑制剂能够逆转雄性小鼠的遗传性疼痛，但雌性小鼠不能逆转。瞬间耗竭小胶质细胞阻滞了雄性小鼠的异常性痛觉，但是不能阻滞雌性小鼠。通过阻断连接小胶质细胞神经元的伤害性感受通路的信号调质，如P2X4受体、p38磷酸激酶，或脑源性神经营养因子，可以逆转雄性小鼠的异常性痛觉，但不能逆转雌性小鼠的痛觉。综合这些资料，作者认为小胶质细胞参与了雄性小鼠的机械性伤害性痛觉，雌性小鼠可能有其他的机制参与。为了检验适应性免疫细胞是否参与，作者使用了裸鼠和Rag1基因敲除小鼠，它们均缺乏T 、B免疫细胞。注射神经胶质抑制剂可以逆转两种小鼠的异常性痛觉。雌性Rag1基因敲除小鼠经过脾细胞移植后，异常性痛觉不能被神经胶质抑制剂阻断。提示雌性小鼠通过淋巴细胞依赖的机制处理伤害性痛觉，但在淋巴细胞缺失时，利用小胶质细胞通路。性激素调节过氧化物酶增值活化受体，后者又反过来调节与伤害性感受相关的细胞因子的表达。检验两性过氧化物酶增值活化受体的表达，作者发现过氧化物酶增值活化受体α激动剂逆转雄性的异常性疼痛，不能逆转雌性或去势小鼠。而过氧化物酶增值活化受体γ激动剂可以逆转雌性小鼠，但不能逆转雄性或经睾酮处理的雌性小鼠。这些研究结果对于未来的疼痛研究非常重要，提示疼痛的实验研究需要分性别进行；临床治疗疼痛时，男性女性也需要分别采用不同的治疗方案。

疼痛在男性女性的发病有差异。探寻疼痛的药物治疗，疼痛表现和对止痛药的反应早已有报道。关于造成疼痛性别差异的社会、文化、生物学因素已有讨论。在过去的20年，关于对疼痛反应的性别差异，包括疼痛阈值、对疼痛的耐受和对疼痛治疗的反应等已有大量资料。文献资料显示，临床和动物实验都已证实女性（雌性）比男性（雄性）能感受到更多的疼痛。因此在疼痛治療时要考虑到疼痛感知的性别差异，女性更易罹患慢性疼痛等因素。生物学因素如性激素类是疼痛性别差异的主要机制之一。未来疼痛研究的重点是阐明对疼痛反应性别差异的潜在机制。

参考文献

Bartley EJ， Fillingim RB. Sex differences in pain： a brief review of clinical and experimental findings. Br J Anaesth 2013；111（1）：52-8.

Racine M， Tousignant-Laflamme Y， Kloda LA， Dion D，Dupuis G， Choinière M. A systematic literature review of 10 years of research on sex/gender and experimental pain perception - part 1： are there really differences between women and men？ Pain 2012；153（3）：602-18.

Miaskowski C， Gear RW， Levine JD. Sex-related differences in analgesic responses. In： Fillingim RB （Ed）. Sex， gender， and pain. Seattle， WA： IASP Press； 2000. p. 209-30.

Aloisi AM， Ceccarelli I. Role of gonadal hormones in formalin-induced pain responses of male rats： modulation by estradiol and naloxone administration.Neuroscience 2000； 95：559-66.

Morales AJ， Nolan JJ， Nelson JC， Yen SS. Effects of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age. J Clin Endocrinol Metab1994；78：1360-7.

Vincent K， Warnaby C， Stagg CJ， Moore J， Kennedy S， Tracey I. Brain imaging reveals that engagement of descending inhibitory pain pathways in healthy women in a low endogenous estradiol state varies with testosterone. Pain 2013；154（4）：515-24.

Labus JS， Naliboff BN， Fallon J， Berman SM， Suyenobu B， Bueller JA， Mandelkern M， Mayer EA. Sex differences in brain activity during aversive visceral stimulation and its expectation in patients with chronic abdominal pain： a network analysis. Neuroimage 2008；41（3）：1032-43. DOI：10.1016/j

Labus JS， Naliboff BN， Fallon J， Berman SM， Suyenobu B， Bueller JA， Mandelkern M， Mayer EA. Sex differences in brain activity during aversive visceral stimulation and its expectation in patients with chronic abdominal pain： a network analysis. Neuroimage 2008；41（3）：1032-43. DOI：10.1016/j

Miaskowski C， Gear RW， Levine JD. Sex-related differences in analgesic responses. In： Fillingim RB （Ed）. Sex，gender， and pain. Seattle， WA： IASP Press； 2000. p. 209-30.

Fillingim RB， Ness TJ， Glover TL， Campbell CM， Hastie BA， Price DD， Staud R. Morphine responses and experimental pain： sex differences in side effects and cardiovascular responses but not analgesia. J Pain 2005；6（2）：116-24.

Niesters M， Dahan A， Kest B， et al. Do sex differences exist in opioid analgesia？ A systematic review and meta-analysis of human experimental and clinical studies. Pain 2010；151：61-8. DOI：10.1016/j.pain.2010.06.012

Calderone KL. The influence of gender on the frequency of pain and sedative medication administered to postoperative patients. Sex Roles 1990；23：713-25. DOI：10.1007/BF00289259

Leresche L. Defining gender disparities in pain management. Clin Orthop Relat Res 2011；469：1871-7.

Keogh E， Herdenfeldt M. Gender， coping and the perception of pain. Pain 2002；97：195.

Pieh C， Altmeppen J， Neumeier S， Loew T， Angerer M，Lahmann C. Gender differences in outcomes of a multimodal pain management program. Pain 2012；153：197-202