粒细胞集落刺激因子联合恩替卡韦治疗早期乙肝慢加急性肝衰竭的效果及对AngⅡ、TNF—α和IL—10的影响

田玉球 周宁 蒋永芳

[摘要] 目的 探討粒细胞集落刺激因子联合恩替卡韦治疗早期乙肝慢加急性肝衰竭（ACLF）效果及对患者血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素10（IL-10）水平的影响。 方法 选择2016年1月～2017年6月中南大学湘雅二医院感染内科治疗的84例早期乙肝ACLF患者，按照随机数字表法分为对照组（42）例和观察组（42例）。常规治疗基础上，对照组给予恩替卡韦治疗，观察组在对照组基础上联合粒细胞集落刺激因子治疗。比较两组患者临床疗效、肝功能指标及AngⅡ、TNF-α、IL-10水平。 结果 观察组患者治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，与对照组比较，观察组患者肝功能指标总胆红素水平降低，白蛋白、凝血酶原活动度水平升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，与对照组比较，观察组AngⅡ、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 粒细胞集落刺激因子联合恩替卡韦在早期乙肝ACLF患者中应用效果良好，治疗有效率高，能够有效改善肝功能，降低AngⅡ水平，并改善炎性反应，临床上值得应用。

[关键词] 粒细胞集落刺激因子；恩替卡韦；慢加急性肝衰竭；肝功能；促血管生成素Ⅱ；肿瘤坏死因子α；白细胞介素10

[中图分类号] R575.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（b）-0139-04

[Abstract] Objective To investigate the curative efficacy of granulocyte colony-stimulating factor in combination with entecavir in patients with hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure （ACLF） at early stage and its influences on levels of angiotensin Ⅱ （AngⅡ）， tumor necrosis factor α （TNF-α）， interleukin 10 （IL-10）. Methods From January 2016 to June 2017， in Department of Infedtious Diseases， Xiangya No.2 Hospital of Central South University， 84 patients with hepatitis B virus related ACLF at early stage were collected， according to random number table， they were divided into the control group and the observation group， with 42 cases in each group. Besides conventional treatments， the control group was treated with entecavir， while the observation group was treated with granulocyte colony-stimulating factor in combination with entecavir. Curative efficacy， levels of indices of liver function， AngⅡ， TNF-α and IL-10 were compared between the two groups. Results The total therapeutic efficacy ratio in the observation group was statistically higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Compared with the control group， the observation group had lower level of total bilirubin and higher levels of albumin， prothrombin activity after treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， compared with the control group， the observation group had lower levels of AngⅡ， TNF-α and higher level of IL-10， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Granulocyte colony-stimulating factor in combination with Entecavir has well application effect in patients with hepatitis B virus related ACLF at early stage with a high therapeutic efficacy ratio. And it can effectively improve liver function， reduce level of AngⅡ and improve inflammatory reaction.

[Key words] Granulocyte colony-stimulating factor； Entecavir； Acute-on-chronic liver failure； Liver function； Angiotensin Ⅱ； Tumor necrosis factor α； Interleukin 10

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一种以严重肝脏损害为主要表现的临床症候群，具有病情严重、并发症多等特点，在我国具有较高的发病率，其中乙型肝炎病毒感染是该疾病的重要病因[1]。机制研究显示[2]，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平在肝衰竭患者中升高，且与不良预后相关。另外，ACLF患者中抗炎因子和促炎因子失衡，促进疾病进展[3]。恩替卡韦是乙型肝炎病毒常用的抗病毒药物，对早期乙肝ACLF具有治疗意义[4]。但是，早期乙肝ACLF的治疗效果不甚理想，临床上一直在寻求提高疗效的治疗方案。粒细胞集落刺激因子是长期用于治疗粒细胞缺乏等疾病的一种药物，其动员骨髓干细胞、促进肝组织修复及免疫调节等多种功能已经得到证实，逐渐在肝衰竭治疗中受到关注[5]，但有必要进一步扩大临床证据。本研究中应用粒细胞集落刺激因子联合恩替卡韦治疗早期乙肝ACLF取得了良好效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月～2017年6月于中南大学湘雅二医院接受治疗的84例早期乙肝ACLF患者，按照随机数字表法分为对照组（42例）和观察组（42例）。对照组男30例，女12例，年龄28～62岁，平均（47.6±10.2）岁；观察组男28例，女14例，年龄26～64岁，平均（48.2±10.7）岁。两组性别、年龄一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。所有患者符合ACLF的相关诊断标准[6]，均为乙型肝炎病毒感染导致，并排除合并其他病毒感染、严重细菌感染、肿瘤、血液系统疾病、严重心肺、肾功能不全、存在粒细胞集落刺激因子、恩替卡韦药物应用禁忌证等患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均给予保护肝功能、营养支持、维持水电解质、酸碱平衡、改善微循环等常规治疗。在此基础上，对照组给予恩替卡韦分散片治疗（江苏正大天晴药业股份有限公司，批号：151211108），给予方案：恩替卡韦分散片0.5 mg，口服，1次/d。观察组在对照组基础上联合应用重组人粒细胞集落刺激因子注射液治疗，给药方案：重组人粒细胞集落刺激因子注射液（齐鲁制药有限公司，批号：201512078KBS）1针，皮下注射，1次/d，连续注射6针，随后隔日皮下注射1次，共计12针。

1.2.2 疗效评价及观察指标 4周后，根据临床症状体征及实验室检查改善情况进行ACLF临床疗效评价[7]，分析显效、有效和无效3个标准。患者临床症状体征明显改善，总胆红素降低>50%，凝血酶原活动度<60%为显效；患者临床症状体征有所改善，总胆红素降低30%～50%，凝血酶原活动度40%～60%为有效；患者临床症状体征及总胆红素、凝血酶原活动度无改善甚至恶化加重为无效。其中显效和有效病例均为治疗有效。治疗前后，抽取患者静脉血，采用全自动生化分析仪检测血清总胆红素、白蛋白水平，采用全自动血凝仪检测血浆凝血酶原活动度，采用ELISA法检测血浆AngⅡ、血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素10（IL-10）水平。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 19.0对数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

经过治疗，观察组治疗总有效率（85.7%）高于对照组（64.3%），差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后肝功能指标水平比较

治疗前，两組患者总胆红素、白蛋白、凝血酶原活动度水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组患者上述指标均有改善，差异有统计学意义（P < 0.05）；与对照组比较，观察组患者治疗后总胆红素水平降低，白蛋白、凝血酶原活动度水平升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后AngⅡ、TNF-α、IL-10水平比较

治疗前，两组患者AngⅡ、TNF-α、IL-10水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组患者上述指标均有所改善，差异有统计学意义（P < 0.05）。与对照组比较，观察组患者治疗后AngⅡ、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

ACLF是指在慢性肝病基础上因感染、食管静脉曲张破裂、病毒再激活等诱因导致的急性肝功能失代偿症候群，患者肝脏合成、解毒、排泄等功能发生严重障碍，严重威胁患者健康及生命[8-9]。在我国，乙型肝炎病毒感染是发生ACLF的主要病因[10]。目前，早期乙肝ACLF的治疗效果仍然不甚理想，寻找提高该疾病疗效的治疗方案一直是临床上关注的热点问题。

乙型肝炎病毒再激活是诱发乙肝ACLF的重要因素，病毒在肝细胞中不断复制繁殖会导致疾病进一步恶化，早期应用核苷类似物抗乙型肝炎病毒治疗在促进ACLF病情及肝功能改善方面的积极作用已经得到临床研究的证实[11]。恩替卡韦是常用的一种抗乙型肝炎病毒药物，属于鸟嘌呤核苷类似物，在体内外均有降低乙型肝炎病毒DNA的作用，能够有效降低病毒载量，减轻机体强烈的免疫反应[12]。但是，常规治疗基础上单一应用恩替卡韦治疗早期乙肝ACLF的效果有限。粒细胞集落刺激因子是一种广泛应用于血液系统疾病的治疗药物，能够促进粒系祖细胞增殖分化[13]。新的研究显示[14]，该药物能够通过促进肝脏再生、免疫调节、提高中性粒细胞功能等多种途径减轻肝脏病理损伤。而且，相关共识认为[15]，粒细胞集落刺激因子可能是ACLF潜在有效治疗药物，但目前关于该药物在早期乙肝ACLF患者中应用的随机对照研究较少。本研究中，常规治疗基础上，与单用恩替卡韦组相比，联合粒细胞集落刺激因子组患者治疗总有效率提高，且治疗后总胆红素水平降低，白蛋白、凝血酶原活动度水平升高，结果提示粒细胞集落刺激因子在提高早期乙肝ACLF临床疗效、改善肝功能方面具有显著优势，这主要与该药物促进肝脏再生、免疫调节等作用有关。

研究表明[16]，ACLF患者出现门静脉压力升高时，血管扩张活性物质将分泌增多造成有效动脉血容量不足。而当肾脏血流减少时，肾素分泌增多将促进血管紧张素原转变为AngⅡ的病理过程，AngⅡ水平明显升高，且与肝肾综合征等严重并发症密切相关[17]。另外，在ACLF发生发展过程中，炎性反应发挥重要作用，抗炎因子和促炎因子失衡，从而促进疾病进展[18]。其中TNF-α是研究较多的促炎因子，由单核巨噬细胞合成分泌，其水平在ACLF患者中显著升高，参与了肝脏细胞损伤过程，并且能够促进微血栓形成，加重肝脏微循环障碍[19]。IL-10是机体典型的抗炎因子，能够抑制巨噬细胞分泌其他促炎因子，而ACLF患者中IL-10水平降低，炎症因子失衡[20]。因此，降低机体AngⅡ水平，纠正炎症因子紊乱对早期乙肝ACLF治疗具有积极意义。本研究中，两组患者治疗后AngⅡ水平均有所降低，TNF-α、IL-10水平均有所改善。而与单用恩替卡韦组相比，联合粒细胞集落刺激因子组早期乙肝ACLF患者治疗后AngⅡ、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，结果提示粒细胞集落刺激因子能够有效降低AngⅡ水平，并且能够有效改善炎性反应，从而改善疾病预后。

综上所述，粒细胞集落刺激因子联合恩替卡韦在早期乙肝ACLF患者中应用效果良好，治疗有效率高，能够有效改善肝功能，降低AngⅡ水平，并改善炎性反应，临床上值得应用。

[参考文献]

[1] 吴蓓，朱丽，段萌，等. 双重血浆分子吸附系统治疗乙肝慢加急肝衰竭患者疗效及其对T淋巴细胞亚型的影响[J].疑难病杂志，2016，15（6）：584-587.

[2] 李晓鸥，朱元东，刘宏景，等.血管活性物质分布及其在肝肾综合征发病中的作用[J].医学研究杂志，2006，35（4）：41-43.

[3] 唐娟，邓薇，唐静，等.双重血浆分子吸附系统对慢加急肝衰竭患者血清炎性因子、肝功能及免疫功能的影响[J].疑难病杂志，2017，16（9）：903-906.

[4] Fattovich G. Entecavir versus Lamivudine for patients with hbeag-negative chronic hepatitis B [J]. N Eng J Med，2006， 354（10）：1011.

[5] 许祥，刘晓燕，陈婧，等.粒细胞集落刺激因子治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭随机对照临床研究[J].传染病信息，2016，29（5）：279-283.

[6] 王宇明，张南.从慢加急性肝衰竭共识讨论到肝衰竭定义和分型诊断[J].中华肝脏病杂志，2008，16（6）：404-407.

[7] 中华医学会感染病学分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊治指南（2012年版）[J].中华传染病杂志，2013，31（3）：129-137.

[8] 朱其荣，李玲，梅小平.恩替卡韦分散片治疗慢性乙型病毒性肝炎慢加急性肝衰竭的近期疗效[J].广东医学，2016， 37（8）：1218-1220.

[9] 曹竹君，谢青.慢加急性肝衰竭患者的感染问题：发生、特征及其对疾病进展和预后的影响[J].中华肝脏病杂志，2018，21（1）：6-9.

[10] 苗静，吴素琼，郭丽颖，等.甲胎蛋白和胆碱酯酶在乙型肝炎病毒相关 慢加急性肝衰竭患者中应用价值的研究[J].中华危重病急救医学，2016，28（3）：257-261.

[11] 刘菲菲，吴吉圆，张海月，等.慢加急性乙型肝炎肝衰竭临床特征及血浆置换治疗对其预后的影响[J].实用肝脏病杂志，2016，19（2）：188-191.

[12] Jeon HJ，Jung SW，Park NH，et al. Efficacy of tenofovir-based rescue therapy for chronic hepatitis B patients with resistance to lamivudine and entecavir [J]. Clin Mol Hepatol，2017，23（3）：230-238.

[13] 唐瑞梅，林丽娥，朱永，等.重组粒细胞集落刺激因子对再生障碍性贫血并感染患者免疫功能的影响[J].中国医药导报，2016，13（26）：60-63.

[14] 胡宗晶，韩明子，金世柱，等.粒细胞集落刺激因子动员骨髓干细胞治疗肝脏疾病的研究[J].肠病学和肝病学杂志，2011，20（1）：21-24.

[15] Sarin SK，Kedarisetty CK，Abbas Z，et al. Acute-on-chronic liver failure：consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver（APASL）[J]. Hepatol Int，2014，8（4）：453-471.

[16] 陳艳芳，张永标，梁彩倩.慢加急性肝衰竭并发肝肾综合征的预测因素分析[J].临床肝胆病杂志，2015，31（9）：1422-1425.

[17] 顾锡炳，徐月琴.医用三氧治疗系统对肝衰竭患者肾素血管紧张素Ⅱ和醛固酮的影响[J].实用肝脏病杂志，2009， 12（4）：289-291.

[18] 田辉，孙颖，滕光菊，等.慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者肝组织IFN-γ、TNF-α和IL-10的表达[J].实用肝脏病杂志，2011，14（2）：116-118.

[19] 炉军，何金秋.慢加急性肝衰竭患者IL-6、]IL-10、TNF-α水平变化与肝性脑病的关系[J].实用临床医学，2016， 17（10）：16-18.

[20] 施文娟，成军.HBV相关慢加急性肝功能衰竭患者血清IL-4和IL-10的表达及临床意义[J].中华实验和临床感染病杂志：电子版，2013，7（2）：75-78.

[21] 韩英，崔丽娜，郭冠亚.慢加急性肝衰竭的免疫治疗[J].临床肝胆病杂志，2017，33（9）：1677-1682