尼可地尔在心律失常中的研究进展

孟婷婷　贾国栋　王靖玺

【摘要】 Nicorandil（尼可地尔）是最先应用于临床的ATP敏感钾离子通道开放剂，兼有类硝酸酯作用，因此，其上市是心绞痛患者福音，提供了另一选择。同时，临床研究也已表明，尼可地尔在各类型心绞痛（包括劳力型心绞痛和痉挛性心绞痛）中显著疗效，除能明显降低患者心血管事件的发生风险，改善预后外，在心律失常中的应用也逐渐受到重视，相关研究也逐渐增多。本文旨在通过文献回顾和专家访谈等形式，对尼可地尔在心律失常中的作用和相应的临床应用效果予以综述，进一步促进尼可地尔在心律失常中的规范使用。

【关键词】 尼可地尔； ATP敏感性钾离子通道； 心律失常； 研究进展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.18.082 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）18-0-03

Research Progress of Nicorandil in Arrhythmia/MENG Tingting，JIA Guodong，WANG Jingxi.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（18）：-179

【Abstract】 Nicorandil is the first application of ATP sensitive potassium channel openers in clinical treatment，and has the same effect as nitrate.Therefore，it is a great gospel for the patient for Nicorandil to be listed in the market，providing another choice for the patients.At the same time，clinical studies have shown that Nicorandil has significant effect in all types of angina pectoris，including angina pectoris and spasm angina，and can be used to significantly reduce the risk of cardiovascular events in patients，improve the prognosis.Also，application in arrhythmia has gradually received attention，and related research also gradually increased.This paper was determined to explore effect of Nicorandil on arrhythmia and its clinical effect by literature review or expert interviews and other forms of review，to further promote the standardization of Nicorandil in arrhythmia using.

【Key words】 Nicorandil； ATP sensitive potassium channel； Arrhythmia； Research progress

First-authors address：Shandong University，Jinan 250000，China

尼可地尔是一种钾通道激活剂，临床上常用尼可地尔舒张患者动脉血管。同时，因为尼可地尔的结构当中包含着硝酸酯基，因此，在舒张静脉血管方面也有着一定的作用。因此，尼可地尔的药理作用中既能舒张动脉，也能够舒张静脉，是临床上用来治疗心绞痛患者的新型药品。也有研究表明，尼可地尔在心律失常中具有重要作用，并在近年来逐渐受到重视，本文将相关研究和文献总结如下。

1 尼可地尔的心脏保护作用机制

尼可地尔是最先在临床上开始应用的ATP敏感的钾离子通道开放剂，且兼有类硝酸酯作用[1]。目前，广泛认同的药理机制有两种：（1）尼可地尔可产生类似硝酸盐的作用，改善心脏的能量代谢及冠状动脉（冠脉）的血流状况；（2）尼可地尔可促进腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）敏感性钾通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）的开放，即ATP敏感性的钾离子通道[2]。在这两大机制中，尼可地尔开放KATP的作用能够充分发挥药物的预适应作用，从而有效的保护心肌[3]。

2 ATP敏感性钾离子通道

钾离子通道（potassium ion channel），指的是一种只允许钾离子，而不允许其他离子通透的特异性通道。而KATP是心肌细胞的细胞膜上的一種八聚体蛋白，包含着内向整流钾通道（Kir6亚基）和磺酰脲受体（SUR亚基）两部分，Kir6亚基能够钾离子的移动形成通道，而SUR亚基则可以与药物（如磺酰脲类药物和钾通道开放剂等）发生相互作用使得通道具有调节因子敏感性。Kir6亚基包括两种亚型（Kir6.1与Kir6.2），SUR则包含3种亚型（SUR1、SUR2A与SUR2B）；研究证实，机体的心肌细胞主要表达的是SUR2A和Kir6.2这两种亚型，能够在各种应激（如心肌缺血、缺氧）中发挥重要的心脏保护作用[4]。

3 尼可地尔与KATP

首先，尼可地尔可以通过游离基NO的释放，改变各种蛋白的磷酸化状态，调节钾离子通道的开放状态，改变细胞膜电位，达到调节血管扩张状态的作用；其次，可以通过激活靶细胞（血管平滑肌及心肌细胞）细胞膜上的KATP而发挥药理作用：不仅可扩张微小血管，改善微循环情况，还能够平衡细胞内外钾离子和钙离子浓度；不但可以改善冠脉血流，调节心脏负荷，还可调节动作电位时程。同时，也有部分研究者提出，其心脏保护作用主要是通过与线粒体内膜的相互作用的而发挥的，因为其可激活机体线粒体上的KATP，从而降低机体线粒体和心肌细胞的损耗，减轻患者心肌细胞的进一步肥大，减少心脏成纤维细胞增殖，减轻心室的重构，减少功能改变[5]。同时，机体线粒体上的KATP还可调控Cx43的表达，因此，心肌缺血后，及时处理可减轻机体因缺血再灌注而致的线粒体Cx43表达的负性调控，减轻患者心脏因缺血再灌注而导致的破坏[6]。

4 尼可地尔与心律失常

研究表明，心肌缺血患者中运用尼可地尔，可保护患者免受缺血对心肌的损害，改善因缺血而引起的心脏收缩功能障碍，明显改善预后。

对于尼可地尔治疗心律失常患者的效果目前任在进一步探索中。新的研究发现，尼可地尔可对心衰患者心肌细胞的功能障碍有改善作用，同时也能够有效的调节心脏交感神经的活动。研究表明尼可地尔可通过缺血预适应机制减少患者室性心律失常和室上性心律失常的发生，同时有效改善心肌缺血。尼可地尔除增加心肌血流量，提高心肌细胞代谢外，还激活心肌细胞膜上的KATP，调节细胞内外钾离子、钙离子浓度。同时，也可通过减少或终止体内电活动频率，来减少心律失常的发生，降低心肌梗死后心律失常的发生率[7]。在尼可地尔触发狗离体浦肯野纤维细胞活动性和自律性的实验中，提示钾离子通道会引起激活激动缺血型心脏病患者的折返性心律失常[8]，尼可地尔作为钾离子通道开放剂也可能会有致心律失常的作用，还需要进一步的分析探讨。

5 尼可地尔与室性心律失常

细胞间缝隙连接（gapJunction，GJ）是细胞间的直接通讯方式[9]，传导电冲动讯号，由缝隙蛋白（Cx）构成，而构成哺乳动物心CJ通道的主要蛋白是Cx43。以Cx43为主组成的低阻力通道的电偶联使心肌细胞同步收缩并通过离子交换发生作用，心肌细胞Cx43表达下降会引起心室及心房的心率失常[10-11]。在Matsushita等[12]的研究中发现尼可地尔可以通过明显改善Cx43的磷酸化水平过高来减少室性心律失常的发生。此外，尼可地尔也可以提高心肌梗死后心肌细胞间Cx43的表达水平发挥抗心律失常的作用[13]。心律失常还可能由于心肌纤维化引起。Hirose等通过长期对Gaq转基因小鼠（Gaq-TG）使用尼可地尔后发现，长期应用尼可地尔，在阻止心室肌间质纤维化的同时，还可缩短QT间期，减少室性期前收缩的发生，临时给予尼可地尔也能达到缩短心室单相动作电位时程和减少室性期前收缩的作用，此外，K-ATP通道受到阻滞会削弱尼可地尔缩短动作电位时程的作用[14]。尼可地尔减少GPCR激活导致的心力衰竭进展以及室性心律失常发生是通过缩短QT间期，动作电位时程，SERCA2基因正常表达来实现的，对慢心律型频发室性期前收缩患者的治疗效果较快心率型好[15]。

6 尼可地尔与房性心律失常

尼可地尔通过改善心肌缺血缺氧，减少離子通道及细胞间分子异常表达，以及改善心脏肥厚和纤维化，防止心脏重构，减少房性心律失常的发生[14-16]。尼可地尔在应用于缺血性心肌病并房性心律失常时，通过激活平滑肌钾通道，解除冠状动脉痉挛，增加心肌血流量，缓解心肌缺血缺氧的症状，提高心肌细胞能量代谢，恢复异常心率，保护心血管，可明显改善患者心动过缓，血压降低。而ATP敏感型钾离子通道可能参与了房性心律失常的发生。朱元洲等探讨尼可地尔在慢性缺氧诱导右心室肥厚及心房纤颤的作用时，将120只健康SD大鼠分为六组进行干预处理，结果发现尼可地尔可稳定心电活动，降低房颤时间，提高大鼠对慢性缺氧致房颤的耐受能力，但作为钾离子通道开放剂短期内逆转心肌肥厚的作用不明显[17]。目前尼可地尔在治疗房性心律失常的应用仍需进一步研究。

7 尼可地尔与其他心律失常

有研究表示，尼可地尔对窦房结功能无不利影响，可以治疗窦性心律过缓，窦房结功能障碍。尼可地尔应用于窦房结综合征患者时有明显效果，可改善窦房结功能[18]。尼可地尔可缩短有效不应期、QT间期及心肌细胞动作电位时程[19-20]，治疗病态窦房结综合征。也可用于治疗QT间期延长综合征，通过缩短动作电位时程，消除部分细胞的早期去极化状态，Matsa等[21]研究中，利用E4031环境对钾离子通道进行阻滞后发现心肌细胞的动作电位早期后去极化，并发生心律失常，利用尼可地尔可改善这一现象，应用尼可地尔后发现心肌细胞的动作电位时程缩短部分细胞的早期后去极化状态也被解除。此外，在临床方面早有应用尼可地尔治疗患者QT间期延长综合征的报道[22]，说明了尼可地尔通过缩短QT间期和动作电位时程，改善患者的临床症状。

尼可地尔在临床上主要应用于抗心绞痛以及保护内脏血管，对其在抗心律失常方面的作用研究并不透彻，其作用机制有待进一步的研究分析[23]。尼可地尔是一种类硝酸酯的ATP敏感性钾离子通道开放剂，有应用于心律失常治疗上的潜力，目前抗心律失常药物的使用具有一定的局限性[24]，尼可地尔可能会成为一种的新型治疗心律失常药物[25]。本文展示了尼可地尔在治疗心律失常方向上的研究进展，尼可地尔成为新型治疗心律失常药物的可能性以及优劣性仍需进一步研究。

参考文献

[1]张文婷.654-2联合芬太尼后处理对兔心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究[D].张家口：河北北方学院，2014.

[2]梁泽尚，李永东.尼可地尔治疗冠心病的研究进展[J].医学综述，2017，23（18）：3625-3629.

[3]朱文玲.具有独特双重作用机制的抗心绞痛新药：尼可地尔[J].临床药物治疗杂志，2012，10（6）：1-4.

[4] Kefaloyianni E，Lyssand J S，Moreno C，et al.Comparative proteomic analysis of the ATP-sensitive K+ channel complex in different tissue types[J].Proteomics，2013，13（2）：368.

[5] Liou J Y，Hong H J，Sung L C，et al.Nicorandil inhibits angiotensin-Ⅱ-induced proliferation of cultured rat cardiac fibroblasts[J].Pharmacology，2011，87（3-4）：144.

[6]何燕，曾志羽，钟国强，等.线粒体连接蛋白43参与缺血后处理对兔急性心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].中华心血管病杂志，2010，38（4）：357-362.

[7] Kim J H，Jeong M H，Yun K H，et al.Myocardial protective effectsof Nicorandil during percutaneous coronary intervention in patientswith unstable angina[J].Circ J，2005，69（3）：306-310.

[8] Fedorov V V，Glukhov A V，Ambrosi C M，et al.Effects of KATP channel openers diazoxide and pinacidil in coronary-perfused atria and ventricles from failing and non-failing human hearts[J].Journal of Molecular & Cellular Cardiology，2011，51（2）：215-225.

[9]許学兵，姚尚龙，佘守章.神经系统缝隙连接及其调节[J].国际麻醉学与复苏杂志，2005，26（1）：43-45.

[10] Luo M H，Li Y S，Yang K P.Fibrosis of Collagen I and Remodeling of Connexin 43 in Atrial Myocardium of Patients with Atrial Fibrillation[J].Cardiology，2007，107（4）：248-253.

[11]王广强.步长稳心颗粒通过调节Cx43稳定性抗缺血性心律失常作用研究[D].长春：吉林大学，2013.

[12] Matsushita N，Hirose M，Sanbe A，et al.Nicorandil improves electrical remodelling，leading to the prevention of electrically induced ventricular tachyarrhythmia in a mouse model of desmin-related cardiomyopathy[J].Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology，2014，41（1）：89-97.

[13] Lee T M，Lin C C，Lien H Y，et al.KATP channel agonists preserve connexin43 protein in infarcted rats by a protein kinase C-dependent pathway[J].Journal of Cellular & Molecular Medicine，2012，16（4）：776-788.

[14] Hirose M，Takeishi Y，Nakada T，et al.Nicorandil Prevents Gαq-Induced Progressive Heart Failure and Ventricular Arrhythmias in Transgenic Mice[J].Plos One，2012，7（12）：e52667.

[15]王彦山，宋坤青，王莉.尼可地尔的临床应用进展[J].医学综述，2013，19（16）：2930-2932.

[16] Sun J M，Wang C M，Guo Z，et al.Reduction of isoproterenol-induced cardiac hypertrophy and modulation of myocardial connexin43 by a KATP channel agonist[J].Molecular Medicine Reports，2015，11（3）：1845.

[17]朱元州，卢思稼，田莉，等.尼可地尔在慢性缺氧诱导右心室肥厚及心房纤颤中的作用[J].中国全科医学，2014（32）：3880-3882.

[18]肖国民，刘学英.尼可地尔治疗病态窦房结综合征[J].中国新药与临床杂志，1999，18（1）：60-61.

[19]李景森，王震，张文博.提高对离子通道疾病的认识[J].航空航天医学杂志，2011，22（1）：25-27.

[20]林捷，梁波，陈义汉.心脏离子通道与抗心律失常药研究进展[J].同济大学学报（医学版），2004，25（1）：81-83.

[21] Matsa E，Rajamohan D，Dick E，et al.Drug evaluation in cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells carrying a long QT syndrome type 2 mutation[J].Eur Heart J，2011，32（8）：952-962.

[22]蓝晓红，周永刚.QT间期延长综合征相关药物的合理应用及防治概述[J].中国药学杂志，2015，50（10）：829-833.

[23]熊霭.尼可地尔治疗微血管心绞痛的系统评价/Meta分析[D].西安：西安医学院，2017.

[24]黄艳群，何燕.尼可地尔与心律失常研究进展[J].临床心血管病杂志，2017（5）：490-493.

[25]陈金辉，陈莹钧.尼可地尔治疗缺血性心肌病并发房性心律失常的效果及安全性分析[J].当代医药论丛，2017，15（8）：22-23.

（收稿日期：2018-01-29）