白细胞介素6/8联合诊断在不同诱因引起慢性阻塞性肺疾病急性加重的应用价值

张雄如 蔡仁豪 陈日坚

【摘要】 目的：探究白細胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）水平及联合诊断在不同诱因引起慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的应用价值，为AECOPD患者用药指导提供依据。方法：选取2014年1月-2017年1月本院收治的COPD患者330例。将需接受治疗但COPD病情稳定的患者118例纳入稳定组，将AECOPD患者根据细菌病原学检测结果分为细菌组124例和非细菌组88例。检测并比较各组血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平，比较各指标单独及联合诊断的特异性、敏感性、ROC曲线面积、阳性预测值、阴性预测值、约登指数（YI值），从而评价其在区分细菌组及非细菌组的诊断价值。结果：细菌组与非细菌组血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于稳定组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；细菌组血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于非细菌组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；血清联合诊断敏感度、ROC曲线面积、阳性预测值及YI值均高于血清IL-6、IL-8，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；其他检测方法的各个指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；但痰液联合诊断的ROC曲线面积、YI值最高。结论：痰液联合诊断可以提高细菌感染及非细菌感染引起的AECOPD鉴别诊断效力，具有一定的诊断价值。

【关键词】 慢性阻塞性肺疾病； 急性加重； 白细胞介素-6； 白细胞介素-8； 联合诊断

【Abstract】 Objective：To explore the application value of interleukin-6（IL-6），interleukin-8（IL-8） and joint diagnosis in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD） caused by different causes，and provide the basis for the guidance of drug use in AECOPD patients.Method：A total of 330 patients with COPD admitted to our hospital from January 2014 to January 2017 were selected.The patients who needed treatment but whose condition of COPD stable were included instable group（n=118），and according to the results of bacterial etiological examination，the patients with AECOPD were divided into bacterial group（n=124） and non-bacterial group（n=88）.The levels of serum CRP，IL-6，IL-8 and sputum IL-6 and IL-8 were detected and compared.The specificity，sensitivity，area of ROC curve，positive predictive value，negative predictive value and Jorden index（YI value） were compared to evaluate the diagnostic value of the diagnosis of bacterial and non-bacterial groups.Result：The levels of serum CRP，IL-6，IL-8 and sputum IL-6 and IL-8 in bacterial group and non-bacterial group were higher than those of stable group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of serum CRP，IL-6，IL-8 and sputum IL-6 and IL-8 in bacteria group were higher than those of non-bacteria group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The sensitivity，ROC curve area，positive predictive value and YI value in serum combined diagnosis were all higher than those of serum IL-6 and IL-8，the differences were statistically significant（P<0.05）.The various indices of other detection methods were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.But ROC curve area and YI value of sputum combined diagnosis were the highest.Conclusion：The sputum combined diagnosis can improve the differential diagnostic efficacy of AECOPD caused by bacterial infection and non-bacterial infection，and has a certain diagnostic value.

【Key words】 Chronic obstructive pulmonary disease； Acute exacerbation； Interleukin-6； Interleukin-8； Combination diagnosis

First-authors address：Shantou Central Hospital，Shantou 515031，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.18.017

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一种常见的呼吸道疾病，主要表现为慢性咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难等症状，伴有不可逆性气流受限并呈现进展性发展，该疾病可预防、可治疗[1]。而慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases，AECOPD）是原有的COPD症状突然加重，包括呼吸急促、痰量增多、痰液颜色和黏度改变等，病程较长，病情较为复杂，可能由细菌感染、病毒感染或环境污染等因素所诱发[2]。AECOPD是造成COPD患者死亡的重要因素，2011年GOLD指南首次将AECOPD每年发作的次数纳入COPD的评估项目之一，因此使用合适的生物标志物来监测或评估AECOPD患者的严重程度、诱发因素成为人们越来越关注的问题[3]。流行病学调查研究表明，感染是诱发AECOPD的主要因素，感染的病原体主要是细菌感染及病毒感染[4-5]，而病原体的不同意味着治疗方案的差别，目前从呼吸系统症状（痰量及颜色）、血常规、C-反应蛋白（CRP）等作为鉴别诊断显然是不足的。近年来，國内外相关研究揭示了相关细胞炎性因子在AECOPD细菌感染诊断及鉴别诊断中均有较好的预测价值，其中血清白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）在内的多种细胞因子被认为能够预测患者由细菌感染引起的慢性阻塞性肺疾病急性加重[6]。然而，目前仍没有一种生物标记物能够较好地区分AECOPD的不同诱因，为进一步AECOPD患者提供新的鉴别诊断依据。因此，本研究选取了330例COPD患者为研究对象，开展血清CRP、IL-6、IL-8，痰液IL-6、IL-8及其联合诊断价值研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月-2017年1月本院收治的COPD患者330例为研究对象，其中男190例（57.6%），女140例（42.4%）；年龄44～78岁，平均（58.6±12.9）岁。纳入标准：符合COPD或AECOPD诊断标准[7]；入院前未服用抗感染、抗病毒或皮质类激素等药物。排除标准：年龄<40岁；无吸烟史；妊娠期或哺乳期妇女；4周内曾经有创或无创机械通气病史；患有其他严重的系统疾病，如糖尿病（血糖控制不佳）、心肌梗死、不稳定性心绞痛、肝硬化、急性肾小球肾炎等；各种原因导致肺部反复感染，如风湿性心脏病、肺叶或段支气管狭窄等；4周内曾出现COPD病情急性加重；4周内曾患有肺炎、肾盂肾炎等感染性疾病。将需接受治疗但COPD病情稳定的患者118例纳入稳定组，将AECOPD患者根据细菌病原学检测结果分为细菌组124例和非细菌组88例。本研究经医院伦理学委员会批准，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 标本收集 获取患者晨起痰液标本及并抽取血液标本，12 h内离心后取上清，并进一步做相关检测。

1.2.2 呼吸道细菌感染鉴定 患者均收集其痰液样本进行病原菌检测与鉴定，如果样本病原菌检测显示阳性则表明患者存在细菌感染（梅里埃细菌鉴定仪）。

1.2.3 CRP及细胞因子检测 使用ELISA检测血清及痰液IL-6、IL-8水平（武汉华美酶联免疫吸附试验试剂盒），采用免疫比浊法检测CRP水平（西门子蛋白分析仪）。

1.3 观察指标及判定标准 比较各组血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平；比较各指标单独及联合诊断的特异性、敏感性、ROC曲线、阳性预测值、阴性预测值、约登指数（YI值）等诊断指标，评价其在区分细菌组及非细菌组之间的诊断价值。其中血清联合诊断=CRP+血清IL-6+血清IL-8；痰液联合诊断=CRP+痰液IL-6+痰液IL-8；三者均为阳性则联合诊断为阳性。

1.4 统计学处理 使用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用SNK检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验；通过受试者的工作特征曲线确定各指标单独检测及联合检测的敏感度、特异性、ROC曲线面积等。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组基线资料比较 三组年龄、性别等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 各组血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平比较 细菌组与非细菌组血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于稳定组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；细菌组血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于非细菌组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 细菌组和非细菌组各指标的诊断价值比较 血清联合诊断敏感度、ROC曲线面积、阳性预测值及YI值均高于血清IL-6、IL-8，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；其他检测方法的各个指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；其中痰液联合诊断的YI值最高。见表3。

3 讨论

AECOPD在COPD疾病进展的过程中较为常见，且其发作次数与COPD病情的进展程度密切相关，是导致患者病情恶化、致残率和病死率升高的重要原因[8]。不同病情的COPD患者急性加重的严重程度各不相同，诱因也各不相同，病情严重的患者需要住院治疗，目前临床上的治疗药物主要为抗生素和皮质类激素[9-11]。然而，抗生素的滥用导致细菌耐药性的增强，甚至引起呼吸道菌群的改变[12]。然而至今仍然没有一种理想的生物标记物能够较好地区分细菌感染及非细菌感染所诱发的急性加重。目前，AECOPD的诊断主要依靠患者临床症状，而在众多引起急性加重的危险因素之中，感染是急性加重最重要的因素，仅依靠痰液性状作为细菌感染的诊断标记，并不能很好地指导抗生素的使用，抗生素滥用问题依旧严峻[13]。

IL-6是一种重要的多功能促炎性细胞因子，在免疫调节应答中发挥重要作用，可增强免疫细胞活性，提高宿主对感染的反应能力[14]。环境刺激因素（如感染、组织损伤等）均能引起IL-6的直接和瞬时表达，其不仅能够反映机体的感染情况，同时其对AECOPD的预后有较好的诊断价值。Moy等[15]研究表明IL-6对AECOPD的预后具有重要的诊断价值，且IL-6的水平与COPD患者全身循环情况密切相关。吴长东等[16]指出血清降钙素原在判定AECOPD患者是否合并感染存在一定的局限性，而同时联合血液炎性指标IL-6可作為AECOPD判定的有力补充。

IL-8是一种趋化因子，可诱导中性粒细胞向气道迁移并影响脱颗粒[17]。痰液和血清中的IL-8水平都是COPD死亡率和恶化研究的目标。Gilowska[18]指出AECOPD患者的痰液标本中IL-8水平可以预测临床严重程度，症状恢复以及细菌感染的存在及其根除，在COPD的炎症发生过程中起主要作用。Huang等[19]课题团队发现血浆炎症因子（包括IL-8）水平与气道疾病严重程度密切相关，可能是哮喘、AECOPD和哮喘-COPD重叠综合征（ACOS）的潜在标志。我国学者发现PM2.5暴露于人支气管上皮细胞后炎症因子水平（包括IL-8）显著升高[20]。由此可以看出，IL-6、IL-8对AECOPD有一定的诊断价值。

本研究结果显示，细菌组与非细菌组血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于稳定组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；细菌组血清CRP、IL-6、IL-8及痰液IL-6、IL-8水平均高于非细菌组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结果表明细菌组与非细菌组中的血清及痰液IL-6、IL-8均呈现较高水平，说明IL-6及IL-8在AECOPD的诊断及预测中具有一定的价值。血清联合诊断敏感度、ROC曲线面积、阳性预测值及YI值均高于血清IL-6、IL-8，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；其他检测方法的各个指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；其中痰液联合诊断的YI值最高。

综上所述，血清联合诊断的诊断价值高于血清单独检测，但痰液联合诊断可以明显提高细菌感染及非细菌感染引起的AECOPD鉴别诊断效力，具有较好的临床应用前景。

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