左炔诺孕酮宫内缓释系统对子宫肌瘤的影响*

封全灵 胡兴韶 倪凌佩 庄亚琼 王文娟

子宫肌瘤是育龄期妇女最常见的良性肿瘤，40～50岁妇女发病率可达50%。子宫肌瘤一直被认为是雌激素依赖性肿瘤[1-2]，但是近年来越来越多的基础、临床等方面的研究显示孕激素在子宫肌瘤的发生发展中发挥着重要的作用[3]，而左炔诺孕酮释放宫内节育器[曼月乐（LNG-IUS），拜耳制药公司，德国柏林]已被证明能够在一定程度上缓解子宫腺肌症所引起的痛经症状及月经过多[4-6]。但是，使用LNG-IUS治疗合并子宫肌瘤的妇女仍然存在争议。子宫出血的改变是宫内节育器使用中常见的现象，但人们担心它可能会促进子宫肌瘤的增大。此外，合并子宫肌瘤的患者（尤其是黏膜下肌瘤）宫腔形态常常有所改变，使得宫内节育器可能不适合患者子宫的形状。重度子宫增大可增加宫内节育器排出的风险。此外，孕激素可能刺激平滑肌瘤细胞的增殖潜能并下调平滑肌瘤细胞凋亡率。本研究旨在进一步评估LNG-IUS作为育龄妇女在治疗子宫腺肌症时对子宫肌瘤的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月-2017年12月在郑州大学第三附属医院就诊的25～50岁子宫腺肌症的绝经前妇女，使用随机化序列方法抽取样本36例作为研究对象。纳入标准：子宫大小均＜12周胎龄；子宫腔长度＜10 cm并至少存在一个子宫肌瘤；同意将LNG-IUS放置时间≥12个月。排除标准：有放置宫内节育器的禁忌证；目前有盆腔炎、黏膜下平滑肌瘤伴有子宫腔变形；任何生殖系统恶性肿瘤（如宫颈癌、阴道癌或卵巢癌）；患有肝脏疾病；既往有深静脉血栓形成；研究前3个月内进行激素治疗；已经怀孕或者备孕状态的妇女。其中，患者的年龄中位数为42.5岁，中位体重指数为21.02 kg/m2，平均有3次（1～6次）妊娠和1次（1～2次）分娩，共有66.67%（24/36）的患者有月经过多，36.11%（13/36）的患者有月经过多引起的贫血。所有参与的患者均知晓本次研究并签署知情同意书，该研究已经郑州大学第三附属医院伦理委员会批准。

1.2 方法 在放置LNG-IUS前，收集参与患者的人口统计学和临床相关数据，包括身高、体重、放置前怀孕次数和分娩次数、月经血量、血红蛋白水平、子宫和子宫肌瘤体积、内膜厚度。使用实时经腹超声引导，在月经周期的前3～5 d内将LNG-IUS放置于子宫腔。所有参与者均在门诊随访，在放置LNG-IUS后6、12个月时进行访视，对上述临床数据再次进行测量并收集。此外，还记录了放置后出现的不良反应，如精神类疾病（头痛）、乳房痛、骨盆疼痛或皮肤疾病（痤疮）等，以及带器妊娠的情况，或者LNG-IUS的排出、移位或嵌顿。根据慢性疼痛进行问卷分级，先计算疼痛强度（0～100分）、活动能力丧失（0～6点），再根据以上计算所得进行痛经分级：（1）0级为疼痛强度为0分，活动能力丧失为0点；（2）1级为疼痛强度＜50分，活动能力丧失＜3点；（3）2级为疼痛强度≥50分，活动能力丧失＜3点；（4）3级为活动能力丧失为3、5点，任一疼痛强度；（5）4级为活动能力丧失为5、6点，任一疼痛强度。痛经分级越高，痛经程度越严重[7-9]。痛经改善评估：完全缓解为治疗后痛经症状完全消失；明显缓解为治疗后痛经分级降低2个或2个级别以上，但痛经未完全消失；部分缓解为治疗后痛经分级降低2个级别以内；无效为治疗后痛经分级无降低；复发为治疗后痛经症状一度缓解或消失，后又出现且程度同LNG-IUS放置前[7]。通过经阴道超声（通过同一研究者）测量子宫和子宫肌瘤体积，并使用椭球体的公式计算子宫肌瘤体积=（1/2前后径）×（1/2横径）×（1/2纵向径）×4/3×π，在多发性子宫肌瘤的情况下，记录最大的子宫肌瘤的体积。使用图像失血评估图（PBAC）量化子宫出血患者并记录每天使用的卫生巾或卫生棉条的数量，每个衬垫或卫生棉条的浸润程度，通过的凝块的数量和大小，以产生评分。每月＞100分对应＞80 mL的失血量并定义月经过多。除了PBAC图之外，所有患者在研究期间记录出血日记。在符合纳入条件并意愿参加研究的患者，收集前几个月的出血日记并进行PBAC评分；并从每例患者取血样以测量血红蛋白，贫血定义为血红蛋白水平≤100 g/L。所有患者在这些时候也接受了乳房检查和妇科检查。记录任何不良事件（定义为治疗后出现的新症状），并将其归类为局部（骨盆区）或全身性的。但在研究期间不允许额外治疗月经过多。

1.3 观察指标 比较观察放置LNG-IUS前及放置后6、12个月后36例患者的子宫出血模式及子宫参数。其中子宫出血模式包括月经淋漓不净、月经稀发、月经过少、月经过多；子宫参数包括PBAC评分、血红蛋白水平、子宫内膜厚度、子宫体积、子宫肌瘤体积、疼痛程度、活动能力丧失、痛经分级。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析，计算数据的中位数（四分位数间距），采用Kruskal-Wallis检验；计量资料用（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 36例患者放置LNG-IUS的基本特征 所有参与研究的患者年龄＜40岁10例，≥40岁26例；单发子宫肌瘤22例，多个子宫肌瘤14例。通过PBAC（失血评估图表）评分＞100分的定义为月经过多，其中，轻度贫血（100 g/L≤血红蛋白＜110 g/L）8例，中度贫血（70 g/L≤血红蛋白＜100 g/L）4例，重度贫血（血红蛋白＜70 g/L）1例。在研究期间，36例患者经超声检查均未出现宫内节育器的排出、嵌顿、移位以及带器妊娠等情况，故36例患者均有资格纳入研究。

2.2 36患者放置LNG-IUS前及放置6、12个月后的子宫出血模式以及子宫参数比较 放置6个月后，月经过多患者的数量从放置前的41.67%（15/36）逐渐下降至0（0/36）。此外，放置6月后与放置12月后比较，发现月经淋漓不净的患者逐渐减少。在研究过程中出现月经过少的患者增加，放置12个月后共有30.56%（11/36）的患者出现月经过少。放置6、12个月后患者的PBAC评分中位数与放置前比较均明显下降；且在评估中，36例患者的血红蛋白中位数与放置前比较均显著增加；子宫内膜厚度与放置前比较均明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。放置6、12个月后患者的子宫体积较放置前均明显缩小差异有统计学意义（P＜0.05）；子宫肌瘤体积有变化，但差异无统计学意义（P＞0.05）。放置6、12个月后，患者的痛经程度均明显减轻，同时其活动能力丧失点及痛经分级均有所改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 36例患者放置LNG-IUS前及放置6、12个月后的子宫出血模式以及子宫参数比较

表1 （续）

2.3 36例放置LNG-IUS后6、12个月的不良反应发生情况比较 放置LNG-IUS后6、12个月部分患者精神类疾病（如头痛）、乳房痛、骨盆疼痛及皮肤疾病（如痤疮），但未经治疗均自发缓解。见表2。

表2 不良反应发生情况比较 例

3 讨论

本研究的结果表明，使用LNG-IUS对合并有子宫肌瘤的子宫腺肌症所导致的痛经症状及月经过多的妇女有益，其中放置后不久即可见效。根据PBAC评分评估，在放置LNG-IUS6个月后观察到经期失血显著减少，痛经程度明显改善，并且随着治疗持续时间增加有益效果。在本研究结束时，近1/3的患者出现月经过少。血液指数的改善伴随着经血失血的减少。放置LNG-IUS6和12个月后36例患者血红蛋白浓度显著增加。这些发现与许多已发表的研究结果一致[10-11]，这些研究已证明LNGIUS作为一种治疗与合并肌瘤相关的月经过多的女性缺铁性贫血的方法的有效性[12-13]。LNG-IUS促进出血减少的机制尚不明确。

在本研究中，在放置LNG-IUS前及放置6、12个月后36例患者的子宫体积较放置前均明显缩小差异有统计学意义（P＜0.05）；子宫肌瘤体积有变化，但差异无统计学意义（P＞0.05）。这与以前的一些研究一致，尽管其他研究已经报道了放置LNG-宫内节育器促进平滑肌瘤体积显著减少[1，14]。有研究表明，孕激素在生长因子水平的调节中发挥重要作用，并且在子宫肌瘤中它们的受体如胰岛素受体（IR）、胰岛素样生长因子受体-Ⅰ（IGFRⅠ）、IGF-RⅡ、表皮生长因子，包括其受体在内的血小板衍生生长因子和转化生长因子β配体（TGFβ）及其受体尤其是TGF-β3/R[3，15]。重要的是，孕激素在子宫肌瘤的增殖和凋亡过程中起着关键作用，如与增殖水平相关的增殖细胞核抗原（PCNA）、抗细胞凋亡B细胞淋巴瘤2（BCL-2）基因，以及对凋亡至关重要的裂解的半胱天冬酶3的水平下降[16]。最新研究表明，雌激素加孕激素而不是雌激素单独抑制属于miRNA29家族的miRNA-29b表达水平[17]。最近发现这个家族在子宫肌瘤中相对于子宫肌层的表达较少，这种下调促进了肌瘤组织中胶原蛋白水平的增加[18-19]。

本研究中观察到的LNG-IUS排出率与在子宫肌瘤妇女中使用宫内节育器的类似研究相当吻合，其中约有0（范围0～20%）的排出率。在本研究中，相对较低的排出率可能是使用实时经腹超声引导LNG-IUS放置的结果，排除所有呈现宫腔扭曲的患者，包括黏膜下肌瘤和宫腔长度≥10 cm。在本研究中，样本量小，缺乏对照组和相对较短的随访期也可能影响结果。虽然LNG-IUS被认为是局部作用和有效的药物，其在与子宫肌瘤相关的月经过多药物治疗中具有最小的激素副作用。据报道月经淋漓不净是与其使用相关的副作用之一，导致8.9%～13.6%的患者在1年随访期间移除该装置[20-21]。在LNG-IUS使用的第1年，停用率为2.7%，据报道在文献中主要是由于月经淋漓不净。值得注意的是，在目前的研究中，放置LNG-IUS 12个月后患者发生率低于6个月。这些数据表明，患者接受LNG-IUS治疗需要在放置前进行适当的咨询和提供详细信息，从而降低设备过早拔出的比率。

综上所述，本研究表明LNG-IUS可作为子宫腺肌症合并子宫肌瘤的有效药物。另外，该治疗提供了有效控制子宫肌瘤相关的月经过多，而对子宫肌瘤生长没有显著影响。为了进一步详细评估LNGIUS在子宫肌瘤女性中的疗效，大规模随机对照试验需要更长的治疗时间和相关资料的收集。