右美托咪定在老年骨科患者麻醉中的应用进展

刘洋 高东艳

[摘要] 右美托咪定作为一种高选择性α2激动剂，具有良好的镇静、镇痛、抗交感、抗炎、器官保护作用等优点，且不良反应少，广泛用于临床麻醉。目前右美托咪定在老年患者麻醉中显示出的优势得到越来越多医师的认可，本文就右美托咪定在老年骨科患者的应用做一综述，旨在为临床应用做指导。

[关键词] 右美托咪定；麻醉；老年骨科患者；应用进展

[中图分类号] R614.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）15-0164-05

Application of dexmedetomidine in anesthesia for elderly patients with orthopaedics

LIU Yang1 GAO Dongyan2

1.Department of Anesthesiology， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2.Department of Anesthesiology， the Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

[Abstract] Dexmedetomidine， as a highly selective α2 agonist， has advantages including good sedative， analgesic， anti-sympathetic， anti-inflammatory and organ protective effects， and has few adverse reactions. And it is widely used in clinical anesthesia. At present， the advantages of dexmedetomidine in anesthesia of elderly patients are recognized by more and more doctors. This article reviews the application of dexmedetomidine in elderly patients with orthopaedics and aims to guide clinical applications.

[Key words] Dexmedetomidine； Anesthesia； Elderly orthopedics patients； Application progress

老年患者由于活动不便，骨质疏松，成为骨折的高发群体，部分患者还需要多次手术才能痊愈。老年患者还多伴有高血压、COPD、糖尿病等慢性内科疾病，同时机体各器官功能退化，生理储备差，手术过程中引起的应激反应过强或者过久，都会影响患者术后恢复和预后，故老年患者的麻醉效果至关重要。右美托咪定作为一种新型麻醉药，可以高选择性激动肾上腺素α2受体，具有剂量依赖性催眠作用，同时具有镇痛、抑制交感活性、无呼吸抑制、术后不良反应率低等优点，可有效减轻手术应激，其抗炎作用及器官保护作用也越来越受到重视[1]，因此被广泛用于骨科麻醉。本文拟将右美托咪定在老年骨科患者麻醉中的实际临床应用做一综述。

1 镇静效应

多数患者术前对陌生环境、疾病及手术产生恐惧，存在焦虑、紧张等心理应激。老年患者由于生理性退化，且大多数合并高血压、糖尿病等基础疾病，对应激耐受能力进一步下降，过强的应激会严重影响患者的神经、内分泌及免疫系统，从而干扰手术及治疗的顺利进行，也会加重心血管负担，甚至有可能引发严重的心血管并发症，因此如何减少患者围术期应激反应十分必要，可有效降低不良事件的发生率[2]。以往在术前给予苯二氮类药物-咪达唑仑可以减少患者的焦虑，但是对于一些容易激动、情绪波动大、超高龄的患者，效果并不理想，同时不少研究证实苯二氮类药物有增加老年患者发生术后谵妄的可能性[3]。正常人的睡眠和觉醒机制由蓝斑进行调节，右美托咪定通过作用于蓝斑核上的肾上腺素α2受体，起到镇静、催眠、抗焦虑的作用[4]。与苯二氮相比，右美托咪定还可以抑制儿茶酚胺类物质释放，降低儿茶酚胺类物质水平，促进血流动力学稳定[5-6]。在临床麻醉中，随着神经阻滞和椎管内麻醉技术成熟，可以满足大部分骨科手术的要求，尤其是四肢手术，因此在骨科麻醉中被广泛应用。但是术中患者意识呈清醒状态，为了消除患者因手术产生的紧张焦虑情绪以及不良记忆，多辅助使用静脉药物。长期以来，多采用间断静脉注射的给药方式，但该种给药方式无法保证稳定的镇静深度，也无法确保消除患者的不良记忆，且对呼吸循环系统有明显的抑制作用。有学者发现在行椎管内麻醉时，联合使用0.5 μg/（kg·h）右美托咪定持续泵注可以使患者手术操作遗忘率达到接近100%，不良反应少，镇静效果满意[7]。Sim JH等[8]发现在行蛛网膜下腔阻滞时，给于高负荷量（1 μg/kg），可能镇静效果起效时间更快，而且没有任何严重的并发症。这可以说明，在实行椎管内麻醉及区域神经阻滞时，给予右美托咪定镇静安全有效，可有效减轻患者应激，有利于患者预后。

2 镇痛效应

老年骨科疾患大多发病急，疼痛剧烈，镇痛不完善可导致术后下床活动延迟或者住院时间延长，不利于患者的早日康复。多项医学研究表明，右美托咪定作用于脊髓和脊髓上水平，有一定的镇痛效应，即使单独使用右美托咪定时也有明显的镇痛作用[9]。超前镇痛是围术期多模式镇痛的重要内容，盛大为[10]的实验表明右美托咪定用于超前镇痛可以发挥显著的镇痛效果，降低术后疼痛发生率，明显提高患者舒适度，显著改善患者生活质量。Kissn[11]认为其机制可能是通过阻断损伤部位至脊髓的向心束，从而避免中枢神经受到伤害性刺激。右美托咪定与阿片类药物的协同作用，可以减少阿片类药物的用量或者延长其作用时间，还可减少阿片类药物所引起的恶心、呕吐的发生率[12-14]。减少阿片类药物的剂量，这也是ERAS的共识。近几年来，随着可视化技术的发展，超声引导下神經阻滞应用越来越广泛。Sandhya A等[15]报道了在臂丛神经阻滞时，在0.375%布比卡因中加入右美托咪定比单独使用布比卡因阻滞起效时间更短，阻滞时程更长，可以显著降低术后疼痛，并且使患者得到充分的镇静，麻醉效果满意。与其他神经阻滞辅助剂相比，右美托咪定还通过调节肥大细胞脱颗粒，一定程度上降低局麻药物的神经毒性，具有一定的神经保护作用[16]。另外，右美托咪定可能具有局部镇痛作用，但其作用强度较弱。Al-metwali等[17]在关节镜手术后局部注射右美托咪定后，发现其首次对镇痛药需求时间远迟于对照组和静脉注射右美托咪定组，术后对镇痛药需求量也远低于另外两组，姚敏等[18]再重复该实验后也得到了相同的结果。右美托咪定独特的药理作用方便麻醉医生更好的进行疼痛管理，有其一定的优势。

3 抗炎效应

机体良好的免疫状态是决定患者预后转归的重要因素，老年患者由于机体各器官功能衰退，各脏器生理储备功能低下，对创伤及疾病耐受力低，而手术麻醉和一些术后镇痛方式会进一步抑制机体免疫功能，因此提高患者的免疫抗炎能力，避免過强的炎症反应，尤其是在一些创伤大、时间长的骨科手术（比如脊柱手术）中尽可能减轻患者的炎症反应就显得十分必要。目前关于右美托咪定具有抗炎作用的报道越来越多，有研究[19-21]发现右美托咪定用于脂多糖导致急性肺损伤的大鼠，能有效抑制肺的炎症反应，并且与剂量呈相关性，随着剂量增大的抗炎效应增强。Liu Z等[22]观察到，右美托咪定能降低败血症大鼠血浆中TNF-α、IL-6水平，降低大鼠体内炎症反应，这与楼莹莹等[23]在老年患者全髋置换术中的研究结果是一致的。右美托咪定抗炎机制比较复杂，其具体机制尚未阐明，可能有以下两种种机制：①激活胆碱能抗炎通路，右美托咪定能激活肾上腺素α2受体抑制交感兴奋，激活胆碱能抗炎通路，调控炎症因子水平[24]，快速显著的降低TNF-α、CRP等炎症因子释放，调控炎症反应。②右美托咪定可以下调核因子κB所调控的抗炎因子表达途径，对TNF-α、IL-6、IL-1β的表达进行调控，降低炎症因子水平[25]。以上证据表明，右美托咪定有一定的抗炎作用，降低了机体的炎症反应，可能有利于患者预后，促进患者早日康复。

4 抗缺血再灌注损伤

人体四肢血管数量多，在骨科的四肢手术中，为了减少出血和提供清晰的术野，止血带使用非常广泛。但使用止血带后，神经受压和缺血会引起中枢痛觉神经核团激活，激活交感神经反应，儿茶酚胺类物质增多，导致过度动力型心血管反应[26]，往往给麻醉医生术中管理带来困难。现代医学认为，患者围术期血流动力学波动程度与预后呈直接相关性，波动范围越小则预后越好。以往通常加深麻醉深度来处理这种反应，但疗效不佳且松止血带后易引起循环波动。刘定一等[27]发现可乐定可以显著的降低手术期间体内儿茶酚胺浓度，改善血流动力学波动。理论上右美托咪定的中枢性抗交感作用可以抑制由C纤维进入脊髓背角引起的交感兴奋，可以一定程度上抑制止血带所带来的这种过度动力型心血管反应[27]，李永华等[28]的研究也证实了这一点。老年患者由于血管弹性下降，血供状况不佳，使用止血带后会进一步阻断血供，导致阻断以下机体组织缺血缺氧，产生大量代谢产物蓄积；肢体血液供应恢复以后，生成大量氧自由基，释放大量炎症因子，激活级联炎症反应，造成缺血再灌注损伤，进而损伤心、肺等远隔的器官。老年患者大多合并心肺基础疾病，这会进一步的降低患者的心肺功能，甚至威胁生命。陆斌等[29]发现静脉输注右美托咪定负荷量1 g/kg（输注时间为10 min），维持剂量为0.5 μg/（kg·h），输注至术毕，可显著降低血浆中炎症因子、MDA和SOD的含量，显示右美托咪定可以减轻缺血再灌注损伤，可能对患者预后是有利的。

5 预防POCD

术后认知功能障碍（POCD）是指术前无精神障碍的患者在接受手术或者麻醉以后所表现出来的精神、注意、学习等认知功能的改变，是老年患者常见的术后神经系统并发症。高龄是公认的术后谵妄的独立危险因素，有资料表明入院患者时谵妄发生率为14%，随着住院时间的延长发生率增长为6%～56%，术后高龄患者谵妄发生率为15%～53%，即使在术后3个月，70岁以上的患者POCD的发生率仍然有14%[30]。目前认为POCD是在老年患者神经系统功能退化的基础上由麻醉和手术所诱发的神经功能退行性改变，受年龄、手术麻醉、药物、受教育程度、围术期并发症等多种因素共同影响。目前许多资料显示[31]，炎症反应在术后认知功能障碍中起到重要作用，炎症因子全部或部分透过血脑屏障，影响突触功能，进而引起中枢神经系统炎症反应，造成术后认知功能受损，而目前动物实验提示右美托咪定有多种机制产生良好的脑保护作用。Hoffman WE等[32]发现右美托咪定可剂量依赖性的减轻SD大鼠外周血儿茶酚胺水平，降低脑缺血损伤。Qian XL等[33]也发现右美托咪定可以显著抑制老年小鼠脾切除后海马中IL-1β、TNF-α、caspase-3的表达。徐珊珊[34]对100例老年患者进行了随机对照试验，发现右美托咪定可以改善脑氧代谢，预防术后早期认知功能障碍，效果显著。实际临床工作中，医务工作者应高度警惕POCD的发生，术前积极关注治疗老年患者的基础疾病，调整其生理状况，尽可能的让患者以最佳状态接受手术。术中应选择既能满足手术要求又尽可能简单的麻醉方式，减轻麻醉对患者的影响。术后应及时评估其认知状况，对患者预后有重要意义。右美托咪定在预防POCD方面其独特的优点，为临床麻醉提供了新思路。

6 预防术后寒战

术后寒战是手术麻醉后常见体温调节反应，为机体对温度降低的一种生理调节现象。大部分学者认为[35-36]，寒战的发生与体温调节机制及低温刺激相关，由麻醉药物、血液的丧失、术中大量冷生理盐水冲洗、手术时间长等多种因素共同导致，当温度达到一定阈值时即引起血管收缩发生寒战。术后寒战会产生一系列不良反应，如切口离开，加重患者耗氧，延长麻醉复苏时间，引起血流动力学的改变，加重患者心脏负荷，甚至引起严重的心血管并发症，因此预防术后寒战对本身多合并有基础疾病的老年患者有重要意义。右美托咪定可与脊髓α2受体结合时，起到可唤醒的镇静作用，可降低术后寒战等级，效果显著。国外学者发现[37-38]静脉给予1 μg/kg右美托咪定可以显著降低术后寒战等级，当血浆浓度为0.4 ng/mL可以降低寒战阈值2℃左右。王怡[39]的临床实验发现，给予0.5 μg/kg右美托咪定较1 mg/kg曲马多预防术后寒战效果更佳。其机制可能为作用于钾离子通道，促进钾离子内流从而使神经细胞极化，降低神经冲动传导，抑制体温调节中枢[40]。以往通常用曲马多来预防寒战，但易出现恶心、呕吐、心动过缓的并发症，有部分老年患者不能耐受。而在使用右美托咪定预防术后寒战时，对呼吸系统及循环系统影响轻微，极少引起恶心呕吐等不良反应，安全性良好，应值得在临床上推广。

7 小结

随着社会老年化进程的加速，人们对手术舒适化的要求提高，手术越来越复杂，对麻醉管理要求越来越高。老年患者作为骨折的高发群体，其特殊的生理病理状态更是为麻醉管理带来了一定的困难。目前关于右美托咪定在老年患者诊断和治疗应用的报道很多，均显示其有良好的优越性。右美托咪定作为一种新型的镇静药物，具有良好的镇静、镇痛、抗焦虑、预防术后寒战、谵妄等作用，且没有明显的呼吸循环抑制等副作用，可以安全的使用于老年骨科患者，显著改善患者的生活质量，应值得临床推广应用。但值得我们特别重视的是，对于生理性储备极差的老年患者，使用中应特别谨慎选择剂量和给药方式，观察患者是否出现剧烈循环波动等不良反应，及时调整用药方案，避免恶性事件的发生。得益于右美托咪定优秀的药理特点，我们有理由相信随着学者和临床医师对右美托咪定应用范围及安全性更深入的研究，该药在未来会在老年骨科患者的应用上发挥更大的价值。

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（收稿日期：2018-02-13）