月经性偏头痛临床研究进展*

刘 璐 孙馥箐 赵洛鹏 景向红 李 彬△

（1首都医科大学附属北京中医医院针灸科，北京100010；2 中国中医科学院针灸研究所，北京100700；3首都医科大学附属北京妇产医院妇科微创中心，北京100006）

偏头痛是临床常见的原发性头痛之一，女性的患病率为男性4～8倍，其中60%的病人头痛发作与月经周期密切相关，因而称之为月经性偏头痛。目前根据2013年ICHD-3 (beta) 诊断月经性偏头痛分为单纯性月经性偏头痛 (pure menstrual migraines,PMM) 及月经相关性偏头痛 (menstrually related migraines, MRM)。月经性偏头痛一般不伴有先兆症状，其较非月经性偏头痛发作程度更剧烈，持续时间更长，且由于卵巢激素尤其是雌激素水平降低，导致其对药物治疗常不敏感[1]。且有研究表明，月经性偏头痛的疼痛程度、致残水平及疼痛发作时长在月经周期第1～2天最严重[2]。其发病机制至今尚未完全阐明，目前研究发现存在雌激素撤退机制及前列腺素释放机制，且在雌激素撤退机制理论背景下发现雌激素撤退使得5-羟色胺水平降低，因此引发并加剧了偏头痛。根据如上发病机制，目前针对月经性偏头痛治疗药物分类有曲普坦类（5-羟色胺受体激动剂）、激素类及前列腺素合成抑制剂。综上所述，不断深入探索月经性偏头痛发病机制及采取规范有效的措施预防和治疗，对解除病人的痛苦、提高生活质量具有重要的临床意义。本文将对月经性偏头痛的流行病学、诊断标准、发病机制、药物治疗逐一进行综述，为月经性偏头痛临床管理规范提供循证医学证据。

一、月经性偏头痛的流行病学

在美国，Maasumi等人研究提示单纯性月经性偏头痛的患病率为1%，而月经相关性偏头痛的患病率为6%～7%[3]；在德国，Couturier等人研究发现在女性中月经性偏头痛的患病率为3%[4]；在挪威，Vetvik等人的一项关于月经性偏头痛患病率研究中发现[5]，月经性偏头痛病人的患病率为7.6%，无先兆性月经性偏头痛占6.1%，先兆性月经性偏头痛占0.6%，其中占女性偏头痛病人的22%。在偏头痛病人群体中，单纯性月经性偏头痛的患病率为0.85～14.1%，月经相关性偏头痛的患病率为3%～71.4% ，月经性偏头痛的患病率为3.85%～78.6%[5]。大于20%的女性偏头痛发生在30～34岁，此时段是育龄女性偏头痛发生的峰值期。在我国，据统计偏头痛患病率约为9.3%[6]，但目前尚未有我国范围内的月经性偏头痛流行病学研究。

二、月经性偏头痛(Menstrual migraine, MM)的诊断

2013国际头痛协会头痛分类委员会制定了偏头痛分类，将月经性偏头痛作为无先兆性偏头痛的一个亚型，根据2013年ICHD-3 (beta) 诊断[7]附录将其分为2个类型：单纯性月经性偏头痛 (pure menstrual migraines, PMM)、月经相关性偏头痛 (menstrually related migraines, MRM)。按照惯例，月经第1天记作+1 d，前1天记作-1 d。其中，月经是指子宫内膜的规律性出血，可以是正常的月经周期所致，也可以是口服复方激素类避孕药及周期性的激素替代疗法所致的外源性雌孕激素的撤退性出血。当病人的PMM/MRM与外源性雌激素撤退相关时，可以诊断PMM/MRM或雌激素撤退性头痛(estrogen withdrawal migraine)。

（一）单纯性月经性偏头痛 (pure menstrual migraines, PMM)

单纯性月经性偏头痛具体诊断标准如下[7]：发生在月经来潮的女性；符合无先兆性偏头痛的诊断标准；头痛发生在月经前2 d到月经发生后3 d；连续的3个月经周期中至少有2个周期头痛发作；在月经周期的其他时间没有偏头痛发作。

（二）月经相关性偏头痛 (menstrually related migraine without aura, MRM)

月经相关性偏头痛具体诊断标准如下[7]:发生在有月经来潮的女性；符合无先兆性偏头痛的诊断标准；头痛发生在月经前2 d到月经发生后3 d；连续的3个月经周期中至少有2次发作；在月经周期的其他时间也有偏头痛的发作。

三、月经性偏头痛的发病机制

月经周期的产生是下丘脑、垂体、卵巢、子宫内膜相关协调作用的结果。月经性偏头痛最主要的诱发因素被认为是雌激素撤退效应，而雌激素水平的改变也会影响偏头痛的发病，例如怀孕期间雌激素水平上升、口服避孕药及更年期激素替代疗法可减少偏头痛发作，而更年期雌激素水平下降可增加偏头痛发作[8]。雌激素撤退机制并非月经性偏头痛的唯一发病机制，目前研究发现可能存在前列腺素释放机制。

（一）雌激素机制

雌激素在经期呈周期性变化，在月经第7天卵泡分泌雌激素，雌激素量迅速增加，于排卵前形成高峰，排卵后1～2天，黄体开始分泌雌激素使血循环中雌激素又逐渐上升。雌激素水平在每月的周期波动两次，一次在排卵期左右，一次在黄体后期。在这两个阶段，雌激素的水平到达峰值，然后急剧下降。自70年代起，研究发现在月经相关性偏头痛和非月经相关性偏头痛病人月经周期各阶段，其雌激素水平改变无明显差异[9,10]。随后Somerville教授发表了一系列经典研究证实，在月经周期前给予雌二醇(Estradiol)可以推迟月经性偏头痛发作，因其阻止了黄体后期(late luteal phase)雌二醇的下降。这些研究[11～13]说明月经性偏头痛发作也许由于“雌激素撤退”效应("estrogen withdrawal" effect)，且人为提升雌激素水平可以防止偏头痛发作。且研究发现雌激素可作用于中枢5-羟色胺能和阿片肽能神经元，调控神经元活性和受体密度。例如，雌激素可使得5-羟色胺受体敏感性增加，雌激素撤退则使得5-羟色胺水平降低[14]，且5-羟色胺水平降低可直接引发并加剧偏头痛发作[15,16]。根据此理论，临床中应用曲普坦类（5-羟色胺受体激动剂）防治月经性偏头痛[17]。

在女性生育年龄其偏头痛患病率较高，其妊娠期偏头痛缓解，分娩后多又恢复到以前的状态，这说明激素水平波动与月经性偏头痛具有因果关系。MacGregor教授评估了雌激素下降和偏头痛发生的关系，证实了经前期雌激素撤退导致偏头痛的发生这一结论[18]。基于雌激素撤退效应理论，近期Pavlović教授开展了如下研究[19]：研究纳入了114名具有偏头痛病史的女性，以及223名无偏头痛病史的女性作为对照组，采集了排卵周期的激素水平峰值、每日平均水平、每个激素高峰期后5天内每日激素的下降率，包括共轭尿雌激素(E1c)、孕二醇-3-葡糖苷酸、促黄体激素和促卵泡激素。其研究结果显示，偏头痛病人E1c在黄体功能峰值后2天的下降更为明显，无论是绝对下降速度(33.8 pg/mg Crvs.23.1 pg/mg Cr；P= 0.002)还是变化百分比(40%vs.30%；P= 0.001)。研究提示，偏头痛女性病人及非偏头痛女性病人并没有显示出雌激素绝对水平的差异，但是偏头痛女性病人在黄体后期（月经来潮之前）的雌激素水平下降更快。

（二）前列腺素释放机制

雌激素撤退机制并非月经性偏头痛的唯一发病机制。临床观察月经性偏头痛与痛经相关，且非甾体抗炎药(NSAID)对于两者均具有疗效，其表明可能存在前列腺素释放机制[20]。在月经周期中的黄体期，子宫前列腺素水平升高了3倍，在经期开始48小时，其释放水平会有进一步上升，与月经性偏头痛发生时间窗相吻合。研究发现，在月经性偏头痛发作时病人外周血中其前列腺素水平升高[21]，且前列腺素抑制剂可以防止月经性偏头痛发作[22]。前列腺素在月经前期产生与激素撤退有关。血中黄体酮降低可对环氧合酶-2 (COX-2)产生正向调节作用，促使子宫内膜上皮细胞细胞产生COX-2[23]，随着子宫内膜上皮细胞合成前列腺素，然后释放入循环系统，理论上诱发了月经性偏头痛的发作。此外，黄体酮水平降低可能导致三叉神经血管系统中的前列腺素合成上升，最终导致三叉神经感觉传入神经敏化，降低了其激活阈值。基于以上理论，有研究者发现升高的前列腺素水平在三叉神经血管系统感觉神经元调节神经递质传递。例如，在大鼠三叉神经细胞体外予前列腺素D2 (PGD2)及前列腺素E2(PGE2)，发现其CGRP水平升高[24]。前列腺素D2(PGD2)也可以被肥大细胞分泌，其可以调节伤害性感受[25,26]，也可以通过神经激素功能调节细胞间通讯及神经元敏化[27,28]。同样地，研究发现前列腺素E2 (PGE2)可以增强小直径三叉神经节细胞的兴奋性[29]。另外前列腺素F2 (PGF2)也被发现与痛觉过敏相关[30]。综上所述，三叉神经血管系统的前列腺素活性调节并非一个前列腺素亚型的效应，在月经性偏头痛中前列腺素的此种网络效应是几种前列腺素累积的效应集合，前列腺素被子宫内膜及免疫细胞分泌作用于三叉神经感觉纤维易化偏头痛的发作。

基于前列腺素释放机制理论，Paul L.教授开展了如下研究[31]：研究纳入了15名具有月经性偏头痛病史的女性，分别给予舒马曲坦85 mg/萘普生500 mg及安慰剂，采集了发病时、治疗后2小时、治疗后4小时的唾液标本，并采用酶联免疫吸附法检测了前列腺素D2 (PGD2)、前列腺素E2 (PGE2)、前列腺素F2 (PGF2)、前列腺素I2 (PGI2)及血栓素A2 (TXA2)水平。其研究结果显示，在安慰剂治疗后2小时及4小时较发病时其唾液中前列腺素D2(PGD2)、前列腺素F2 (PGF2)及血栓素A2 (TXA2)水平升高，治疗后4小时较发病时前列腺素E2(PGE2)水平升高。然而使用舒马曲坦85 mg/萘普生500 mg治疗其前列腺素D2 (PGD2)、前列腺素E2 (PGE2)、前列腺素F2 (PGF2)水平在任何时点并未升高，但血栓素A2 (TXA2)水平在治疗后4小时升高。研究提示，唾液中含有的前列腺素在月经性偏头痛发作时水平升高。

四、月经性偏头痛的药物治疗

月经性偏头痛的药物治疗分为急性期治疗及预防性治疗[32]。当急性期治疗方法无法缓解其发作时，就要启动应用预防性治疗。急性期治疗用药包括曲普坦类(triptans)、前列腺素合成抑制剂（如甲芬那酸）、联合治疗（对乙酰氨基酚、阿司匹林及咖啡因联合用药，或舒马曲坦及萘普生联合用药）。预防性治疗包括短疗程经前预防性治疗(short-term perimenstrual prophylaxis)及连续激素治疗(Continuous hormonal options)。其中前者因在经前期短时间给药治疗较后者连续长时程给药方式有优势。但是，应用短疗程经前预防性治疗需要病人具有规律、可预测的月经周期。当短疗程经前预防性治疗无效时或病人不具有规律月经周期时，启动连续激素治疗方案[33]。

（一）急性期治疗

目前，所有被批准用于偏头痛急性期的治疗药物均可用于月经性偏头痛急性期治疗，具体的月经性偏头痛急性期治疗用药及相关服用剂量（见表1）。

表1 月经性偏头痛急性期治疗

（二）预防性治疗

1.短疗程经前预防性治疗(short-term perimenstrual prophylaxis)

（1）非甾体抗炎药(NSAID)

NSAID类药物对于具有痛经及前列腺素触发的月经性偏头痛具有疗效。根据美国神经病学会(AAN)及美国头痛协会(AHS) 2012年公布的药物预防性治疗成人偏头痛的循证医学指南[34]，萘普生(naproxen)被推荐为月经性偏头痛短疗程预防性治疗用药（B级，至少1项I类研究或2项II类研究支持，注B级为很可能有效），推荐的服药剂量为：每日两次，每次550mg，从月经前7天至14天开始规律服用[32]。虽然服用NSAID类药物可能会发生药物滥用性头痛(medication-overuse headache)，但是研究显示此类药物可以防止偏头痛的慢性化进程[35]。有胃肠出血风险的女性应避免NSAID类药物，当使用此类药物时应注意给予胃十二指肠保护性处方药物。还有一些女性会出现高血压病，考虑为体液潴留或水肿导致，停止应用此类药物后可缓解。

（2）曲普坦类(triptans)

根据美国神经病学会(AAN)及美国头痛协会(AHS) 2012年公布的药物预防性治疗成人偏头痛的循证医学指南[34]，罗曲坦(Frovatriptan)被推荐为月经性偏头痛短疗程预防性治疗用药（A级，由至少2项I类研究支持，注A级为有效），推荐的服药剂量为：治疗周期6天，从月经前2天开始服用，第1天为负荷量，每日2次，每次5 mg，第2～6天，每日2次，每次2.5 mg，治疗后偏头痛的风险未见增加[36]。

那拉曲坦(Naratriptan)和佐米曲坦(Zolmitriptan)也被推荐为月经性偏头痛短疗程预防性治疗用药(B级)。其中，那拉曲坦推荐的服药剂量为：治疗周期6天，从月经前3天开始服用，每日两次，每次1 mg，治疗后可能出现偏头痛的风险增加。佐米曲坦推荐的服药剂量为：治疗周期7天，从月经前2天开始服用，每日2次或3次，每次2.5 mg，治疗后偏头痛的风险未评估。

病人服用曲普坦类药物有较好的耐受性，其使用曲普坦类短疗程经前预防性治疗产生的相关不良事件与其急性期治疗试验产生的不良事件相似。

（3）雌二醇 (Estradiol)

根据美国神经病学会(AAN)及美国头痛学会(AHS) 2012年公布的药物预防性治疗成人偏头痛的循证医学指南[34]，雌二醇 (Estradiol)被推荐为月经性偏头痛短疗程预防性治疗用药（C级，1项II类研究支持，注C级为可能有效），推荐的服药剂量为：治疗周期7天，从月经前2至5天开始服用，每日1次，每次1.5 mg。本药物可以维持黄体期雌二醇水平，防止在黄体后期雌激素自然下降导致的雌激素撤退性偏头痛(estrogen withdrawal migraine)。使用本治疗策略的女性可以维持正常的月经来潮，且对随后排卵期黄体酮提供子宫内膜保护具有重要意义。病人服用雌二醇具有较好的耐受性，但是可能导致治疗后偏头痛的发生增加[37]。临床经验提示若治疗持续到月经周期第7天，可能会导致月经不规律。

2.连续激素治疗(Continuous hormonal options)

连续激素治疗的目的是抑制卵巢活性，维持稳定的激素环境。

（1）避孕药(Contraceptives)

对于需要使用避孕药的月经性偏头痛女性，避孕药策略对于偏头痛是获益的。对于无先兆性偏头痛，复方激素类避孕药还具有其他获益，包括减低子宫内膜癌及卵巢癌的风险[38]。在黄体后期雌激素撤退会诱发偏头痛发生，但是补充雌激素可以防止偏头痛。在黄体后期，可以口服10 mcg乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、0.9 mg雌激素，外用100 mg雌二醇贴片，或外用2 g雌二醇凝胶[39]。病人使用复方激素类避孕药对于子宫内膜具有保护作用。这种治疗策略具有良好的耐受性，连续服用复方激素类避孕药导致计划外出血在治疗早期十分常见，但是随着时间的推移其计划外出血将消失。告知病人停止出血的方法（例如若出血持续≥3天则停用复方激素类避孕药3天）将增加病人持续使用本治疗策略的可能性。在10～12月连续使用后，80%～100%女性会出现闭经[40]。

复方激素类避孕药可导致卒中风险增加2倍。因此，应用复方激素类避孕药为避孕目的的女性需要评估其心脑血管风险[41]。无先兆性偏头痛并不是缺血性中风的危险因素。因此，对于无先兆性偏头痛，应用复方激素类避孕药是安全的，除非病人具有复方激素类避孕药应用的禁忌证，即严重的心脑血管风险。

（2）促性腺激素释放激素(Gonadotrophin-releasing hormone, GnRH)类似物

有研究报道促性腺激素释放激素类似物对于月经性偏头痛具有效果。它可以导致在下丘脑垂体水平的可逆性药物停经，最终使得卵巢活性被抑制。对于使用促性腺激素释放激素类似物的病人，需要反向追加激素替代治疗，以治疗其导致的血管舒缩副作用及防治骨密度降低[42]。

综上所述，月经性偏头痛在女性偏头痛中患病率高，其头痛程度严重，持续时间长，对传统药物的治疗反应差。尽管雌激素的水平突发性降低与月经性偏头痛的关联性已得到公认，但确切的发病机制还不是十分明确，导致临床治疗策略有一定争议。因此未来的研究应着重于探讨月经性偏头痛背景下脑功能与雌激素改变之间的相关性，目前已有研究应用短期及长期雌激素治疗发现可以改变脑功能[43]及脑结构在前额叶皮层、中央前回及后回、海马旁回及梭状回和颞叶[44]。这方面需要进一步深入研究，以期发现治疗月经性偏头痛的新靶点及新途径。