甲状腺功能正常的绝经后2型糖尿病患者甲状腺功能与骨密度的相关性*

程海燕，吴文君，卜瑞芳

（南京医科大学附属无锡人民医院 内分泌科，江苏 无锡 214000）

2型糖尿病（type 2 diabetes, T2DM）和骨质疏松症（osteoporosis, OP）的发病率随着人口老龄化迅速升高，严重影响老年人的生活质量[1]，已成为全球范围内重大公共卫生问题。近年研究表明，异常的糖代谢及甲状腺功能对骨代谢产生不良影响，且对女性的危害高于男性[2-4]。但关于糖尿病患者正常甲状腺功能与骨代谢的关系仍不甚明了，且研究结果颇具争议[5-7]。本研究旨在探讨甲状腺功能正常的绝经后T2DM患者甲状腺功能与骨密度（bone mineral density,BMD）的相关性，以期为OP的防治提供一定的临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2011年1月-2016年12月在南京医科大学附属无锡人民医院内分泌科住院治疗的绝经后T2DM患者354例，年龄55～91岁，平均（68.77±8.25）岁。纳入标准：①绝经≥5年的T2DM患者，糖尿病的诊断依据1999年WHO糖尿病诊断标准；②甲状腺功能在正常范围内，即TSH 0.49～4.91 mU/L；③住院期间行双能X射线骨密度检查。排除标准：①1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病；②并发低血糖昏迷、酮症酸中毒、高血糖高渗综合征等糖尿病急性并发症；③合并感染、恶性肿瘤、肝肾心功能不全；④既往有甲状腺疾病史；⑤连续应用抗骨质疏松药物（如钙剂、维生素D、双膦酸盐、激素替代治疗，或选择性雌激素受体调节剂等）＞12个月；⑥应用糖皮质激素；⑦合并骨折或其他骨科或风湿科基础疾病；⑧年龄＜40岁绝经或行卵巢子宫切除术者。

1.2 方法

收集患者一般资料，包括性别、年龄、绝经年龄、糖尿病病史、血糖控制情况、甲状腺疾病史，以及骨代谢相关疾病及药物史等。测量并记录研究对象的体重、身高，并计算体重指数（body mass index, BMI），BMI=体重（kg）/身高（cm）2。

所有研究对象过夜禁食8～10 h后清晨空腹采血，检测空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、空腹C肽、糖化血红蛋白（hemoglobin A1C, HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（Triglyceride,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipoprotein cholesterol, HDL-C）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, AKP）、25羟维生素D（25-hydroxy vitamin D, 25-OH-VD）、促甲状腺激素（thyroidstimulating hormone, TSH）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）。血生化指标及甲状腺功能的检测采用美国贝克曼库尔特公司全套实验室系统。分别将TSH、FT4、FT3按三分位数由低至高进行分组，即A、B、C组。

双能X射线骨密度吸收法是目前测定BMD的主要方法，所有研究对象行该检测并记录患者腰椎L1～4和左侧股骨BMD值。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组比较用方差分析，两两比较用LSD-t检验，相关性分析用Pearson法，影响因素的分析用多元线性回归分析模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

354例甲状腺功能正常的绝经后T2DM患者的各项临床资料见表1。研究对象的TSH、FT4、FT3、脊柱L1～4BMD、左侧股骨BMD分别为（2.02±1.03）μg/dl、（11.58±1.86）pmol/L、（4.32±0.52）pmol/L、（0.953±0.173）g/cm2、（0.855±0.159）g/cm2。

表1 甲状腺功能正常的绝经后T2DM患者的临床资料

2.2 3组患者脊柱L1～4和左侧股骨BMD比较

2.2.1 TSH 将所有研究对象按TSH的三分位数进行分组，即A组TSH 0.51～1.38μg/dl、B组TSH 1.39 ～ 2.35μg/dl、C 组 TSH 2.36 ～ 4.84μg/dl。3 组患者的脊柱L1～4BMD比较，经单因素方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）；进一步两两比较经LSD-t检验，A组的脊柱L1～4BMD低于C组（P＜0.05）。而3组患者的左侧股骨BMD比较，经单因素方差分析，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2.2 FT4将所有研究对象按FT4的三分位数进行分组，即A组FT45.66～10.72 pmol/L、B组FT410.73～12.19 pmol/L、C组FT412.20～18.93 pmol/L。3组患者的脊柱L1～4和左侧股骨BMD比较，经单因素方差分析，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 3组患者的脊柱L1～4和左侧股骨BMD比较（g/cm2，±s）

表2 3组患者的脊柱L1～4和左侧股骨BMD比较（g/cm2，±s）

注：按TSH三分位数进行分组。†与A组比较，P ＜0.05

组别 脊柱L1～4 BMD 左侧股骨BMD A组（n =119） 0.925±0.171 0.841±0.175 B 组（n =117） 0.964±0.159 0.859±0.143 C组（n =118） 0.979±0.186† 0.864±0.159 F值 3.092 0.732 P值 0.047 0.482

表3 3组患者的脊柱L1～4和左侧股骨BMD比较（g/cm2，±s）

表3 3组患者的脊柱L1～4和左侧股骨BMD比较（g/cm2，±s）

注：按FT4三分位数进行分组

组别 脊柱L1～4 BMD 左侧股骨BMD A组（n =119） 0.947±0.171 0.851±0.138 B 组（n =117） 0.955±0.159 0.856±0.132 C 组（n =118） 0.956±0.188 0.856±0.201 F值 0.103 0.036 P值 0.902 0.964

2.2.3 FT3将所有研究对象按FT3的三分位数进行分组，即A组FT33.02～4.08 pmol/L、B组FT34.09～ 4.50 pmol/L、C 组 FT34.51～ 6.64 pmol/L。3组患者的脊柱L1～4和左侧股骨BMD比较，经单因素方差分析，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 3组患者的脊柱L1～4和左侧股骨BMD比较（g/cm2，±s）

表4 3组患者的脊柱L1～4和左侧股骨BMD比较（g/cm2，±s）

注：按FT3三分位数进行分组

组别 脊柱L1～4 BMD 左侧股骨BMD A组（n =119） 0.938±0.184 0.840±0.163 B 组（n =117） 0.965±0.179 0.869±0.172 C 组（n =118） 0.956±0.154 0.854±0.142 F值 0.759 0.986 P值 0.469 0.374

2.3 脊柱L1～4和左侧股骨BMD与临床指标的相关性

Pearson相关分析显示，脊柱L1～4BMD与TSH、BMI呈正相关（P＜0.05），与年龄、AKP呈负相关（P＜0.05），与 FT4、FT3无相关性（P＞0.05）；左侧股骨BMD与BMI、TG呈正相关（P＜0.05），与年龄、AKP 呈负相关（P＜0.05），与 TSH、FT4、FT3无相关性（P＞0.05）。见表5。

表5 各临床指标与脊柱L1～4和左侧股骨BMD的相关性

2.4 脊柱L1～4和左侧股骨BMD影响因素的多元回归分析

以脊柱L1～4BMD为因变量，以年龄、BMI、TSH、AKP为自变量，行多元线性回归分析。结果显示，TSH、BMI是脊柱L1～4BMD的独立保护因素（P＜0.05），年龄是脊柱L1～4BMD的独立危险因素（P＜0.05）。见表6。

以左侧股骨BMD为因变量，以年龄、BMI、TG、AKP为自变量，行多元线性回归分析。结果显示，BMI是左侧股骨BMD的独立保护因素（P＜0.05），年龄、AKP是左侧股骨BMD的独立危险因素（P＜0.05）。见表7。

表6 脊柱L1～4 BMD影响因素的多元线性回归分析参数

表7 左侧股骨BMD影响因素的多元线性回归分析参数

3 讨论

T2DM和OP的发生率随着年龄增长而迅速升高，尤其是OP已增长为人类第6大常见慢性病，导致老年人骨量下降，骨折发病率升高，后期致死致残率升高，对老年女性的危害更加明显[1]。临床上，原发性OP往往合并继发性因素，其中糖代谢紊乱及异常甲状腺功能是继发性OP的重要病因。研究表明，高糖可直接影响成骨细胞和破骨细胞的数量及活性，通过胰岛素及胰岛素样生长因子、终末期糖基化产物、降糖药物等多途径影响骨代谢，造成骨吸收大于骨形成[2]。甲状腺激素对骨代谢亦具有调节作用，甲状腺功能亢进症可因高骨转换及负钙平衡引起OP，甲状腺功能减退症可因低骨转换引起骨代谢障碍，造成骨量减少或OP[3]。但关于糖尿病患者正常甲状腺功能与骨代谢的关系仍不明确，故本研究旨在探讨绝经后T2DM患者正常甲状腺功能与BMD的关系，为排除雌激素对研究结果的影响，本研究纳入患者均为绝经后T2DM患者。

国外有研究探讨正常范围内TSH水平与骨代谢的关系，但结果尚具争议。欧美人群中，MAZZIOTTI等[5]发现，在骨质疏松及骨含量减少的绝经后妇女中，正常范围内低水平的TSH与腰椎骨折发生呈正相关。而一项来自欧州5个城市的前瞻性研究发现，在TSH正常的绝经后女性中，血清TSH水平与腰椎及髋部的BMD、脊椎骨折发生风险并无相关性[8]。亚洲人群中，NOH等[6]发现，在韩国非肥胖老年女性中，正常范围内的TSH与腰椎BMD呈正相关，低浓度的TSH是非肥胖老年女性发生腰椎骨质疏松的危险因素。LEE等[7]研究表明，在韩国老年女性中，正常范围内低水平的TSH与股骨BMD下降及骨结构减弱有关，而在韩国老年男性中上述指标并无关联。国内仅尹飞等[9]一项研究发现，在甲状腺功能正常的绝经后T2DM妇女中，TSH与全髋BMD无相关性，尚未见正常范围内TSH水平与腰椎BMD的相关性研究。本研究选取左侧股骨和腰椎2个BMD检测部位，综合探讨绝经后T2DM患者正常甲状腺功能与BMD的相关性。

本研究结果显示，正常范围内的TSH水平与脊柱L1～4BMD呈正相关，是其独立保护因素，而FT3、FT4与脊柱L1～4BMD无相关性，与MAZZIOTTI[5]和NOH等[6]的研究结果一致。ABE等[10]通过动物实验发现，与野生型小鼠相比，TSHR基因敲除（TSHR-/-）小鼠的BMD降低，且补充足量甲状腺提取物后并不能改善已降低的BMD水平；后续研究发现，TSH可通过抑制JNK/c-jun和NFKB信号传导通路，直接影响骨形成、骨吸收，以及破骨细胞的存活；TSH还可通过抑制LRP-5和Flk-1的表达，抑制成骨细胞分化，进而抑制骨重建。BALIRAM等[11]研究发现，TSH在小鼠胚胎干细胞上可通过激活PKC途径及上调Wnt5α水平，刺激成骨细胞生成；还可通过调控TNF-α水平，发挥抗骨吸收作用。上述基础研究提示，TSH存在多条不依赖于甲状腺激素水平的对骨代谢的直接调控通路，为本研究结果提供了一定的理论依据。

本研究亦发现，正常范围内的TSH虽然与脊柱L1～4BMD呈正相关，但是与左侧股骨BMD无相关性，提示TSH对BMD的影响可能因检测部位而异。SUN等[12]研究发现，给卵巢切除的小鼠间歇性注射重组TSH可改善其骨小梁的数目及密度，但不影响皮质骨厚度，提示相较皮质骨而言，骨小梁对机体TSH水平变化的应答更明显，也就是说血清TSH对富骨小梁部位的BMD较富皮质骨部位的BMD影响更为显著，这或许能为本研究中正常范围内TSH对脊柱L1～4和左侧股骨BMD产生不同影响结果提供一定的理论基础研究。目前，正常范围内TSH与BMD关系的争议并不能完全归因于研究样本BMD检测部位的差异。van DER DEURE等[13]研究发现，TSHR基因多态性与正常范围内TSH对BMD的影响有关；POLOVINA等[14]研究发现，在甲状腺功能正常的绝经后女性中，TPOAB阳性患者脊柱和全髋BMD降低，全髋骨折及骨质疏松性骨折的发生风险升高；提示TSH对BMD的影响可能受BMD检测部位、TSHR基因多态性、TPOAB、甚至其他未知因素的干扰。

综上所述，本研究探讨绝经后T2DM妇女正常范围内甲状腺功能对脊柱L1～4和左侧股骨BMD的影响，但由于为回顾性研究，仅少部分患者进行了TPOAB检测，未进行TSHR基因多态性检查，期待今后有更大标本、更全面、前瞻性的研究来探讨正常范围内甲状腺功能与BMD的相关性。