肿瘤危险因素与预防控制策略*

张光伟，马永红，谭 姣，余 琦，王章利，武辽伟，热依兰木汗，门 可

西安医学院(西安710021)

主题词 肿瘤/病因学 危险因素 肿瘤/预防和控制

肿瘤(Tumor)基本特征是细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物[1]。肿瘤流行病学(Cancer epidemiology)主要研究恶性肿瘤在人群中的分布及其影响因素，探索恶性肿瘤的病因，制定相应防治策略和措施并加以评价，最终达到降低人群恶性肿瘤的发病率和病死率的目的[2]。

据近几年我国癌症普查的结果显示，恶性肿瘤(即癌症)发病率呈明显升高趋势。 恶性肿瘤作为全球最严峻的公共卫生问题之一，极大的危害人类的健康，已成为世界范围内首要的死因，占全世界死因的13%[3]。据世界卫生组织(WHO)国际癌症研究中心(IARC)及全球肿瘤流行病数据统计(GLOBOCAN 2012)报告：世界各国常见肿瘤发病率及病死率均呈上升趋势[4]。2012年全球新增约1410万例癌症病例，癌症死亡人数达820万，预计到2030年全球将有2000万新发病例，死亡病例将达1200万。WHO 专家预测，随着人口不断增长和老龄化，在今后的几十年中，发展中国家恶性肿瘤疾病负担将持续增加[5]。

我国自1988年开始在部分地区进行肿瘤登记，2012年全国肿瘤登记点达到261个。由全国肿瘤登记中心每年发表肿瘤登记年报数据，为我国肿瘤防治提供了宝贵信息[6]。据中国肿瘤登记中心发布数据，中国城市居民恶性肿瘤粗病死率从2000 年的146.61/10 万上升到2014年161.28/10万，农村居民恶性肿瘤粗死亡率2014年为152.59/10万，无论在城市还是农村均居死因之首，无论男女城市均高于农村[6]。目前恶性肿瘤病死率已超过心脑血管疾病，成为危害人类生命健康的头号杀手。

1 危险因素

目前认为70%～80%的肿瘤是内、外环境致癌因素和遗传易感因素长期、多阶段共同作用结果[7]。肿瘤发病率上升主要与其危险因素变化有关，如肺癌发病升高与烟草、室内外空气污染有关， 硝酸盐和亚硝酸盐的摄入及高盐进食与胃癌相关，如能采取有效措施防止以上不良因素作用，会使1/ 3 的癌症免于发生。

根据危险因素来源，可分为环境致癌因子和机体内源性因素(免疫、内分泌和遗传因素)，这些因素的联合作用可导致细胞内直接致癌物蓄积、遗传物质损伤、原癌基因突变、抑癌基因失活、DNA复制调控失败等一系列细胞异常事件，在经过启动、促进和演变三个阶段后形成肿瘤组织。主要肿瘤的明确危险因素见表1。

1.1 环境致癌因子 美国卫生与公众服务部(Department of Health and Human Service ，HHS)2011年发布的《致癌因素报告》(RoC，12版)对200多个致癌物进行了分析，其中有流行病学证据的明确致癌物有51种，包括多种理化物质和微生物，此外还将烟草、酒精饮料和木材加工中产生的粉尘作为致癌物进行专项报告。

1.1.1 物理因素:电离辐射(X、α、β、γ射线等)可引起人类多种恶性肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、皮肤癌等。长期紫外线照射被证实能导致人类皮肤癌，日本广岛、长崎原子弹爆炸幸存者的白血病患病率显著升高，乌克兰切尔诺贝利地区核电站泄露事故25年后原居住地儿童和青少年甲状腺癌发病率上升了近两倍。

1.1.2 化学因素：WHO估计，人类恶性肿瘤80%～90%与环境因素有关，其中最主要的是环境中的化学因素。目前明确的环境化学致癌物主要来源于烟草、饮酒、饮用水、食物、药物以及工农业生产过程。

1.1.2.1 烟草：烟草暴露有三种方式：主动吸烟、被动吸烟(环境烟雾)和非烟雾暴露(咀嚼和嗅闻)。烟草的烟雾中含有的致癌物有苯、多环芳烃、亚硝胺、芳香胺、乙醛、甲醛等，可增加肺癌、膀胱尿道癌、肾癌、口腔癌、鼻咽癌、食管癌、胰腺癌等的发病风险。吸烟是全球首个可以预防的死因，每年约杀死500多万人，其中，1/3 死于癌症。预计到2030年，全球与吸烟相关的死亡将达到800多万。

1.1.2.2 饮酒：饮酒可能增加口腔、咽部、食管、肝、结直肠及女性乳腺癌的患病风险。长期饮酒者同时吸烟则患口、咽喉及食管癌的危险更高。长期饮酒可导致肝硬化，继而可能与HBV感染协同增加患肝癌的风险。

1.1.2.3 饮用水：饮用水中可检测出的致癌物主要是砷和砷酸盐，砷可导致的皮肤、肺、消化道、肝、膀胱尿路、肾、淋巴造血系统等多个部位肿瘤。长期饮用藻类污染的沟塘水可导致该地区肝癌发病率增加。

1.1.2.4 膳食因素：膳食因素致癌的原因包括两方面，一方面是膳食结构不合理，表现为高脂、高能量、少膳食纤维，可引起超重、肥胖及微量元素和维生素缺乏；另一方面食物储存、烹制过程不当，可产生各种生物或化学致癌物。高脂高能量膳食可增加结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌的发病风险；食物中长期缺乏维生素及硒等微量元素的地区胃癌、食管癌发病率较高。气候湿热地区玉米、花生在储存过程中易受黄曲霉菌污染，增加该人群患肝癌和食管癌的风险。Meta 分析发现，油腻性食物对大肠癌的危险度最高，而膳食纤维可降低大肠癌发生风险。腌制食品同样可引起大肠癌患病风险增加，其原因可能与含较多亚硝酸盐等致癌物质有关。也有人对长时间食用动物性食品和多食用蔬菜水果杂粮类植物性食品在大肠癌危险因素中的作用进行Meta 分析得出：长时间食用动物性食品而少摄人蔬菜水果可以导致大肠癌的发生率升高[8]。

1.1.2.5 职业化学致癌因子：常见的职业化学致癌因子有二十多种。常见的职业肿瘤有肺癌、皮肤癌、膀胱癌、白血病和肝血管肉瘤等。职业性肺癌包括石棉、砷和砷化合物、氯甲醚所致肺癌和焦炉工人肺癌等。

1.1.3 感染因素：已有明确的证据证明乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是原发性肝癌的致病因子；人乳头状瘤病毒(HPV)16和18等的感染是引起宫颈癌的病因，幽门螺旋杆菌(HP)感染增加患胃癌的风险。人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起长期免疫抑制，与卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤有关。EB病毒感染可能与淋巴瘤、鼻咽癌有关。

1.2 机体内源性因素

1.2.1 免疫、内分泌及社会心理因素：肿瘤细胞可以通过一种或多种机制逃避免疫系统的攻击或不能激发特异性抗肿瘤免疫，使得肿瘤可以发生和发展。与内分泌相关的肿瘤有乳腺癌、卵巢癌和睾丸癌等。未经生育者、初潮早、绝经晚、未经哺乳等因素是乳腺癌的危险因素，提示体内雌二醇水平高可能增加乳腺癌的风险。社会心理因素也是恶性肿瘤的重要危险因素之一，重大不良生活事件、抑郁、退缩的C型性格引起持续的心理应激状态，可能导致机体神经内分泌系统紊乱和免疫力下降，从而增加患癌风险。

1.2.2 遗传因素：恶性肿瘤通常有一定的家族聚集性和种族差异，遗传因素对肿瘤的发生也起到重要作用。如家族中多个成员患有同一种肿瘤，有较清晰的遗传家系谱，称为家族癌，如遗传性乳腺癌，遗传性卵巢癌等。家族癌通常由单个或少数几个高外显率的突变基因决定的，家族性乳腺癌患者中约25%携带BRCA1/BRCA2突变基因型；家族性腺瘤样息肉病患者多数能检测出APC基因突变。

近年来，随着肿瘤发病率及病死率的升高，人们认识到，即使人们接触到共同的致癌因素，每个人患癌风险也不一样，环境暴露于遗传易感因素可能存在交互作用，协同增加个体的患癌风险。全基因组关联分析技术(Genome-wide association study，GWAS)广泛应用于肿瘤这类复杂疾病的易感基因研究领域，GWAS的结果增加了人们对分子遗传机制的理解。

2 肿瘤的预防策略和措施

2.1 预防策略

2.1.1 全球肿瘤预防策略(Global Cancer Policy)恶性肿瘤防控的目的是降低癌症的发病率和病死率[9]。 目前，许多国家已经将WHO的抗癌工具用于自己的国家，以减少国家的癌症负担。WHO 最基本的出版物《国家癌症控制项目(National Cancer Control Programmes，NCCP)-政策和管理指南》是各个国家使用的最重要工具之一，针对各种癌症预防、控制、保健和管理的各种政策、干预计划、评估方法等为各国提供国家癌症控制指导。

2.1.2 我国癌症预防与控制总方针：①坚持“预防为主”及“农村为重点的卫生工作方针”；②肿瘤防治与其他重大疾病防治相结合，提高疾病防治的综合效益；③重视农村和部分城镇肿瘤高发区，因地制宜开展癌症预防和早诊早治工作；④政府领导，全社会参与。根据我国第三次死因调查的结果，我国当前确定防控的重点肿瘤是：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌及鼻咽癌[10]。近年来我国在肿瘤防控工作上取得了较大进展，已完善我国肿瘤登记体系，在重点肿瘤高发区开展了早诊早治示范基地建设工作[11]。

2.2 预防措施 根据国际癌症研究机构的研究结果显示，40%以上的癌症是可以通过改变或避免主要的危险因素而得到预防的[5]。恶性肿瘤的预防以病因预防和早诊早治为重点，病因预防多采取干预全人群和高危人群相结合的策略，早诊早治多采取高危人群策略[12]。全球主要恶性肿瘤的一级和二级预防措施，见表1。

2.2.1 一级预防

2.2.1.1 控烟：吸烟是全球首个可以预防的死因，每年约杀死500多万人，其中，1/3 死于癌症。预计到2030年，全球与吸烟相关的死亡将达到800多万。因此，戒烟是减少癌症的最好方法。2005 年，世界卫生组织(WHO)发布了《烟草控制框架公约》(Framework Convention on Tobacco Control，FCTC)，致力于从供求立场控制烟草，并协助各国处理烟草消费和生产引发的民事和刑事责任问题。该公约促进各国立法，提高烟草价格、限制烟草广告，并禁止公共场所吸烟，我国政府于2005年正式向联合国递交了协约批准书，并承诺采用综合措施开展控烟项目。目前该公约的执行将降低50%的烟草摄入和消耗，预计到2050 年，将挽救2 亿条生命。

2.2.1.2 合理膳食和体力活动：如前所述，膳食结构不合理和食品某些制作保存过程产生的致癌物，可增加大肠癌、乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的发病风险。WHO全球膳食、体力活动和健康策略(Diet，Physical Activity and Health Strategy，DPAS)中，针对不健康膳食和缺乏体力活动提出了一系列的政策和措施，为各成员国提供了制定促进全民合理膳食和体力活动的行动指南。

2.2.1.3 消除和降低职业场所致癌物的暴露：职业致癌因素每年引发至少15 万的癌症死亡，包括肺癌、喉癌、皮肤癌、白血病和鼻咽癌。为了保护职业人群，政府和企业保障工作环境应配备有足够的卫生和安全标准，避免有害污染物。WHO 与联合国环境署(UNEP)共同制定了标准、政策和建议，敦促其成员国降低空气、食物和饮用水中致癌物(包括石棉、砷、二恶英和黄曲霉毒素等)的暴露。此外，改进生产工艺或替换生产材料也是消除和减少操作者直接暴露于致癌物质的有效方法，如禁止在建筑材料中添加石棉，可有效降低肺癌的发病率。

表1 常见肿瘤的危险因素及预防措施

注：1.重要危险因素：指能增加肿瘤的发病风险，且重要性评价为"重要"的因素；2."明确有效"指有大人群随访研究证据，且结论一致，效果评价等级包括"显著"、"中等"和"较弱"；3.一级预防效果观察指标为：人群肿瘤归因发病率和死亡率降低；4.二级预防效果的观察指标为：人群肿瘤归因死亡率降低

2.2.1.4 控制感染：世界范围与感染有关的癌症约为20 %，我国则高达40 %以上，慢性乙肝病毒感染每年导致34 万人死于肝癌，占全球肝癌死亡的一半。接种疫苗可有效控制致癌微生物(如HBV，HPV)的感染，WHO与全球疫苗免疫联盟(Global Alliance for Vaccine and Immunization，GAVI)合作，在许多贫穷国家推进免费乙肝疫苗的使用。同时针对在女孩和年轻女性中由性行为传播并引发宫颈癌的人乳头瘤病毒进行疫苗免疫，目前澳大利亚、巴西、英国等国家已经在女童中开展了HPV疫苗的接种。

2.2.2 二级预防： 肿瘤的二级预防即通过疾病早诊早治，阻断癌变进展。肿瘤的病因复杂，难以完全通过病因进行预防，大约1/3的恶性肿瘤是可以通过早期发现和早期治疗而降低的。恶性肿瘤的早期发现包括两方面内容：

2.2.2.1 症状识别：通过健康教育方式提高公众和各级医疗卫生医务人员识别癌前病变和早期肿瘤症状的能力。WHO提出应提高警惕的癌症十大危险信号有：①身体任何部位的肿块，尤其是逐渐增大的肿块；②身体任何部位的非外伤性溃疡，特别是经久不愈；③不正常的出血或分泌物；④进食后胸骨后闷涨、灼痛、异物感和进行性吞咽困难；⑤长久不愈的干咳、声音嘶哑和痰中带血；⑥长期消化不良，进行性食欲减退、消瘦等原因不明者；⑦大便习惯改变或有便血；⑧鼻塞、鼻出血、单侧头痛或伴有复视者；⑨黑痣突然增大或有破溃出血者；⑩无痛性血尿。通过症状识别可提高早诊率的恶性肿瘤有：口腔癌、鼻咽癌、胃癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌以及前列腺癌。

2.2.2.2 癌症筛查：即通过简便、有效的检查方法和诊断方法，从表面健康的无症状人群中发现癌前病变者或早期肿瘤患者。如用乳腺X线检查乳腺癌、宫颈细胞学涂片(也叫传统

涂片，Papsmear)检查宫颈癌等。筛查包括早期诊断、早期治疗和随访。我国已逐步开展宫颈癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌的筛查方案研究，并在这些恶性肿瘤高发区开展了早诊早治示范基地建设工作。

2.2.3 三级预防:肿瘤的三级预防涵盖了患者诊断后的所有医疗干预内容，要求专业诊治机构、社区、家庭及患者共同参与，运用综合干预的方法提高患者的整体健康和生存质量。我国近期的发展目标是制定我国重点肿瘤临床专业设置准入标准及主要癌症的临床诊治指南，根据肿瘤规范治疗(CCP)的原则，积极开展主要癌症治疗的多中心研究。