宫颈上皮内瘤变Ⅰ级合并高危型HPV感染行宫颈环形电切术与聚焦超声治疗的疗效对比

林 琳，傅亚均

宫颈癌是常见的女性恶性肿瘤疾病之一，其发病率呈逐年上升趋势，在所有恶性肿瘤中排名第8位，是仅次于乳腺癌威胁女性健康的生殖系统疾病[1-3]。人乳头瘤病毒（human papilloma virus,HPV）感染是宫颈癌常见的诱发因素，根据组织来源不同，可将宫颈癌分为宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌，依据病变细胞累及上皮细胞程度的不同可将其分为I、II、III 3个级别[4-7]。临床上常用的治疗方法为宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure, LEEP）治疗和聚焦超声治疗[8]。本研究探讨LEEP和聚焦超声术治疗宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）Ⅰ级合并高危型HPV感染的效果差异，以指导临床CIN治疗。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2015年2月—2017年10月在我院治疗的CINⅠ级患者67例。纳入标准：①病理活检诊断为CINⅠ级；②HPV-DNA基因芯片检测为高危型HPV。排除标准：①近3个月内接受过宫颈物理、手术治疗；②合并有严重心、肝、肾功能不全者；③合并生殖器官的急性或亚急性炎症，如阴道炎、盆腔炎等。根据患者选取的治疗方案分为LEEP组（n=35）和超声组（n=32），2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 2组一般资料Table 1 General information of patients in 2 groups

1.2 治疗 LEEP组患者于月经干净后的 3 ～ 7 d后进行。术前行白带常规、血常规、心电图、肝、肾功能等相关检查并确定无异常。LEEP国产环切刀，以移行带外周围 3 ～ 5 mm为切除范围，15 ～ 25 mm为锥切深度。切除后用电凝球电凝止血。术后口服抗生素预防感染，维持治疗3 d。

聚焦超声组患者于月经干净后 3～7 d 后行聚焦超声手术，应用重庆 CZF-1 型超声波妇科治疗仪，调节治疗参数：治疗频率范围 9～10 MHz，功率4～5 W。患者取膀胱截石位，常规消毒外阴、阴道、宫颈，暴露宫颈，检查治疗头，确定功率输出有效，根据病变范围大小设置好治疗参数， 执笔式握住宫颈治疗枪手柄，治疗头以宫颈口为中心，对准并紧贴宫颈口内口，由内向外以 5～10 mm/s 的速度进行环行扫描，范围以超出病变边缘 3 mm 为准， 第2遍按逆时针由内向外扫描整个病变区，重复扫描 2～3 遍，直至整个治疗区出现明显充血肿胀。 治疗由专人操作，嘱咐所有患者治疗后保持外阴清洁，3个月内禁止性生活。

1.3 术后随访及随访指标 术后2个月内进行随诊，1次/周，观察阴道分泌物、阴道出血量、月经情况及宫颈创面修复情况。患者术后第1年每隔3个月复查1次，以后每半年复查 1 次。术后6个月阴道镜检查无异常或活检证实无CIN病变为有效。6个月后HPV未检测出为转阴。

1.4 检测 HPV-DNA 检查采用PCR+膜杂交法，所需试剂盒均采用凯普公司人乳头瘤病毒21种HPV核酸分型检测试剂盒。实验操作严格按照说明书进行。根据 HPV-DNA 导流杂交技术检测患者的 HPV 转阴率。HPV核酸分型检测：用 HPV核酸分型检测试剂盒（PCR+膜杂交法），应用DNA 导流杂交技术，结合专业数码凝胶成像与分析系统，通过低密度芯片膜杂交显色检测判断中国人群中广泛分布的 21种 HPV 基因型，本研究只计算 HPV-DNA 检测结果为高危型的患者。

阴道出血量检测采用称量法，将阴道流出的血液用纱布、卫生巾等称量，可用其差值除以1.05即为实际出血量。随时监测患者阴道分泌情况，及时记录阴道出血时间、阴道排液时间。阴道排液量检测采用容积测量法将阴道排出的液体用有刻度的容量杯称量（ml）。宫颈创面愈合时间（周）检测：记录手术后时间及创面愈合时间，其时间差值即为宫颈创面愈合时间。

2 结 果

2.1 2组手术情况比较 LEEP组和超声组手术时间、术中出血量比较差异无统计学意义（P均＞0.05），见表2。

表2 2组手术情况比较Table 2 Comparison of operative conditions between 2 groups

2.2 2组术后阴道出血量、排液量等指标比较 超声组阴道出血量、出血时间、排液量、排液时间和宫颈创面愈合时间明显少于LEEP组（P均＜0.05），见表3。

2.3 2组治疗6个月疗效比较 随访6个月时，超声组和LEEP组治疗有效率分别为87.50%和91.43%，差异无统计学意义（χ2=0.016，P=0.900），LEEP组和超声组分别有3例和4例6个月内发现CIN病变存在。

2.4 2组治疗后HPV转阴率比较 超声组和LEEP组治疗后HPV转阴率分别为94.29%和93.75%，差异无统计学意义（校正χ2=0.170，P=0.672）。

2.5 2组治疗前后血清炎性因子比较 2组术后7 d IL-2、IL-6、CRP和TNF-α较术前明显降低（P均＜0.05）；2组术后7 d 上述血清炎性因子变化值比较差异无统计学意义（P均＞0.05），见表4～ 6。

3 讨 论

HPV是基因组全长为7900 bp的双链环状DNA病毒。HPV感染后常易发展为CIN。根据组织来源不同将CIN分为I、II、III 3个等级，且累及宫颈上皮细胞的程度依次加深。其发生发展过程相对缓慢，一般从CIN I级发展为III级并进一步转化为子宫颈癌所需时间大概为数年或十余年，是一个渐进性过程。在此过程中，子宫颈上皮细胞病变处于动态，可经历消退、持续和发展。在CIN渐进性发展过程中，若加强HPV检查，定期随访，做到早发现、早治疗，对降低CIN甚至宫颈癌发生率和病死率具有重要意义[9-11]。临床上治疗CIN常见的方法有3种，包括手术治疗，包含激光、微波、冷冻等技术在内的物理治疗和单药局部药物治疗。手术治疗是目前根治CIN的关键且惟一的方法，但由于手术作为创伤性疗法对患者子宫颈表面造成伤害，易形成子宫颈创面瘢痕，导致子宫颈狭窄甚至闭锁，形成宫颈管粘连影响患者的生活质量，甚至对患者受孕率、自然分娩、早产、胎膜早破或低出生体质量儿的发生等都会产生一定影响，尤其不利于未婚未孕女性。传统物理疗法是一种从外及内利用热切除或冷切除方法消除病灶，治疗时损伤宫颈表面易造成创面结痂，进而提高出血率，并可形成宫颈瘢痕，不利于患者预后效果。单纯局部药物疗法往往只作为辅助治疗方法，疗效并不显著[12-13]。

表3 2组阴道出血量、排液量等指标比较Table 3 Comparison of vaginal bleeding volume, drainage volume and other indicators between 2 groups

表4 LEEP组术前与术后7 d血清炎性因子比较（±s，n=35）Table 4 Comparison of serum inflammatory factors before treatment and 7 days after treatment in LEEP group (±s, n=35)

表4 LEEP组术前与术后7 d血清炎性因子比较（±s，n=35）Table 4 Comparison of serum inflammatory factors before treatment and 7 days after treatment in LEEP group (±s, n=35)

t值 23.886 13.209 24.286 18.915 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表5 超声组术前与术后7 d血清炎性因子比较（±s，n=32）Table 5 Comparison of serum inflammatory factors before treatment and 7 days after treatment in ultrasound group (±s, n=32)

表5 超声组术前与术后7 d血清炎性因子比较（±s，n=32）Table 5 Comparison of serum inflammatory factors before treatment and 7 days after treatment in ultrasound group (±s, n=32)

时间 IL-2(U/L) IL-6(U/L) CRP(mg/L)TNF-α(U/L) 治疗前 23.40±3.20 33.03±4.89 39.77±6.93 32.03±7.19 治疗后 13.81±4.33 20.78±5.81 22.51±7.10 19.81±7.54 前后差值 d 9.89±2.01 12.10±2.10 16.27±3.12 12.28±6.21 t值 27.912 32.082 29.035 11.010 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表6 2组术后7 d血清炎性因子变化值比较（±s）Table 6 Comparison of the difference of serum inflammatory factors 7 days after treatment between 2 groups (±s)

表6 2组术后7 d血清炎性因子变化值比较（±s）Table 6 Comparison of the difference of serum inflammatory factors 7 days after treatment between 2 groups (±s)

时间 n IL-2(U/L) IL-6(U/L)CRP(mg/L)TNF-α (U/L)LEEP 组 35 8.11±2.01 11.87±5.3216.82±4.10 13.01±4.10 超声组 32 9.89±2.01 12.10±2.1016.27±3.12 12.28±6.21 t值 0.408 0.229 0.613 0.573 P值 0.685 0.820 0.550 0.568

近年来临床新兴治疗HPV感染导致的I级CIN的途径是聚焦超声技术。其原理是利用聚焦后的超声波能穿透机体软组织的特性，将体外电声换能器产生的多束超声波聚焦在体内病灶，在病灶中心产生的高能密度区并造成凝固性破坏，实现从内而外对病灶组织的破坏[14]。该方法对周围正常组织影响较小，在治疗子宫内膜异位症、宫颈糜烂及子宫肌瘤等妇科病方面取得了较好的效果。

LEEP是利用超高频低压电刀新技术产生的高温形成细胞蒸发，蒸发细胞受损产生切口，由此切口进入病灶并应用电切和电凝，有利于减少术中出血量，对邻近组织造成的损伤小。龙馨等[15]报道LEEP对病理检查结果影响小，与蒋燕明等[16]报道结果一致。

本研究结果显示超声组阴道出血量、出血时间、排液量、排液时间和宫颈创面愈合时间明显少于LEEP组，其原因可能是聚焦超声利用聚焦后产生的巨大热能且其特有的组织穿透性、定位性和聚焦部位的强大能量产生的对病灶组织不可逆的损伤，对邻近组织无影响，较LEEP效果更显著。此外，本研究结果显示超声组和LEEP组治疗有效率、HPV转阴率差异比较无统计学意义，说明聚焦超声技术与LEEP术在HPV转阴率和疗效方面差别不大，均能有效治疗I级CIN。

宫颈疾病刺激及手术创伤均会引起机体的应激反应，机体发生氧化应激反应时会出现细胞液的大量外露，组织液中主要炎症因子IL-2、IL-6、TNF-α、CRP属于炎症介质，当创伤引起应激反应时，这几种炎症介质水平升高，检测炎症因子的水平变化可为患者的病情发展及预后提供评估参考。本研究结果发现LEEP组和超声组术后7 d IL-2、IL-6、CRP和TNF-α较术前明显降低；LEEP组和超声组术后7 d IL-2、IL-6、CRP和TNF-α及手术前后变化值差异无统计学意义，说明2种术式均能显著改善患者宫颈的炎症状态且疗效无差别。

综上所述，LEEP治疗和聚焦超声治疗I级CIN合并高危型HPV感染均有较好的效果，但聚焦超声术后阴道排液、出血情况轻，宫颈创面愈合快。本研究创新之处在于，通过对比LEEP和聚焦超声术对CIN患者阴道出血量、出血时间、排液量、排液时间、宫颈创面、有效率及HPV转阴率的差异，以确定各自的临床价值和优势，为临床治疗提供更加准确的适应范围。