紫杉醇联合卡铂化疗同步放疗对中晚期宫颈癌的疗效及对SCCAg、CYFRA21-1抗原的影响

辛 汉，袁红梅，江志泳，刘婷婷，毕迎惠，刘海新青岛市市立医院 药剂科，山东青岛 66000；青岛市海慈医疗集团 检验科，山东青岛 660；青岛市市立医院 肿瘤科，山东青岛 66000

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌。宫颈癌发病机制尚不清楚，但月经初潮年龄、首次性行为、人工流产次数、卫生习惯及高危型人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)持续感染等均为宫颈癌危险因素，其中高危型HPV持续感染是主要危险因素[1]。早期宫颈癌可通过放射治疗杀死癌细胞，缩小肿瘤，从而获得良好的预后效果，为常用癌症治疗手段之一。而对于中晚期宫颈癌患者，单纯放疗难以控制肿瘤的转移和复发[2]。化疗药物和放疗的同步应用对宫颈癌的治疗效果更佳，如紫杉醇和卡铂等[3]。文献报道局部中晚期宫颈癌患者对卡铂的耐受性优于顺铂，且卡铂不会降低患者的肿瘤缓解率和生存率[4-6]。鳞状上皮癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCAg)最早用于诊断鳞癌，目前在宫颈癌、肺癌、头颈部癌患者中均发现其水平变化，其浓度随病情加重而增高；角质蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)目前被认为是一种主要用于检测肺癌的肿瘤标记物，尤其对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的诊断具有重要价值，其在宫颈癌患者中有一定阳性率[7-8]。本研究主要探究紫杉醇与卡铂联合化疗同步放疗对晚期宫颈癌的临床疗效及对SCCAg和CYFRA21-1的影响。

资料和方法

1 资料来源 选取2011年2月- 2013年2月青岛市市立医院收治的中晚期宫颈癌患者62例。纳入标准：1)经病理学证实为宫颈癌；2)国际妇科联盟(FIGO)分期Ⅱb、Ⅲ期；3)初次治疗。排除标准：1)肝肾功能严重衰竭；2)血液系统功能异常；3)合并其他恶性肿瘤；4)对紫杉醇或卡铂过敏；5)已发生转移或复发；6)处于妊娠期或哺乳期。将入选患者按治疗方式分为对照组和观察组，每组各31例。观察组年龄(40.9±6.8)岁，鳞癌23例，腺癌8例，FIGO分期Ⅱb19例、Ⅲ期12例，绝经23例，未绝经8例；对照组年龄(49.4±6.7)岁，鳞癌24例，腺癌7例，FIGO分期Ⅱb21例、Ⅲ期10例，绝经20例，未绝经11例。两组在年龄、病理学分类、FIGO分期及是否绝经方面差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表1。

2 治疗方法 1)对照组：给予单纯放疗，采用盆腔三维适形放疗(3D-CRT)+腔内后装治疗，使用美国Varian公司Varian2300C/D医用直线加速器、HM-HDR型后装治疗机、KXOO-50N模拟定位机。采用6MV X线盆腔三维适形放射治疗，剂量为180 cGY/次，5次/周，总放射剂量4 500 cGY 25次；临床靶区为子宫、宫颈、阴道原发肿瘤区域及髂内外、髂总等，以临床靶区外放8 mm为计划靶区。采用192Ir作为放射源进行腔内后装治疗，A点放射剂量为600 cGy/次，累积剂量3 000 ～3 600 cGY/5 ～ 6次。2)观察组：在对照组治疗基础上行同步化疗，于放疗当日实施。化疗方案：第1天静脉滴注紫杉醇135 mg/m2，于滴注前30 min服用西咪替丁300 mg；肌内注射苯海拉明40 mg，并服用昂丹司琼；滴注前6 h、12 h分别服用地塞米松3.75 mg。静脉注射卡铂，剂量(mg)=血药浓度-时间曲线下面积×(肌酐清除率+25)；3 ～ 4周为1个疗程，连续治疗3 ～ 4个疗程。

表1 两组患者基线资料比较Tab. 1 Comparison of baseline data in two groups (n)

3 观察指标 1)SCCAg、CYFRA21-1含量：抽取治疗前后患者空腹静脉血4 ～ 6 ml，3 500 r/min离心15 min。采用酶联免疫法检测血浆中的SCCAg、CYFRA21-1含量。2)放化疗反应：观察紫杉醇和卡铂化疗联合放疗后放射性肺炎、骨髓移植、脱发、消化道反应、肝肾功能抑制、血小板降低和外周神经炎等不良反应的情况。3)疗效：根据RECIST1.1版实体瘤疗效标准评价治疗后3 ～ 6个月的治疗效果；完全缓解(CR)：瘤体完全消失并持续 4周上；部分缓解(PR)：肿瘤最大径总和缩小＞30%，并持续4周以上，病灶周围未发现无新病灶；稳定(SD)：非PR/PD；疾病进展(PD)：肿瘤最大径总和增加＞20%，或原病灶周围无新病灶出现。总有效率=PR+CR。4)预后：对患者进行60个月的随访，观察患者的生存率、局部复发率及远处的转移率。

4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，单因素分析采用Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组临床疗效和不良反应发生率比较 两组患者在接受治疗后进行对比，对照组总有效率为54.84%(17/31)，观察组为83.87%(26/31)，两组差异有统计学意义(P=0.013)。观察组不良反应发生率与对照组相似(35.48% vs 32.26%)，差异无统计学意义(P=0.788)。见表2。

2 两组SCCAg、CYFRA21-1指标比较 治疗后两组SCCAg、CYFRA21-1指标均较治疗前低(P＜0.05)；观察组治疗后SCCAg、CYFRA21-1指标较对照组低(P＜0.05)。见表3。

3 两组不良反应发生率比较 观察组不良反应例数与对照组相似，不良反应发生率无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者疗效对比Tab. 2 Comparison of clinical outcomes between two groups

表3 两组患者治疗前后SCCAg、CYFRA21-1水平比较Tab. 3 Comparison of SCCAg and CYFRA21-1 between two groups before and after treatment

4 两组预后比较 对照组12个月、24个月、36个月、48个月、60个月的存活人数分别为29(93.55%)、26(83.87%)、20(64.52%)、7(22.58%)、1(3.23%)；观察组为 30 (96.77%)、28(90.32%)、25(80.65%)、13(41.94%)、7(22.58%)。观察组生存率明显高于对照组(P=0.014) (图1)。观察组远处转移率较对照组更低，见表2。

讨 论

目前，我国中晚期宫颈癌患者数量较多，虽然治疗手段不断进步，但是因中晚期宫颈癌患者已发生淋巴转移，致使中晚期宫颈癌治疗效果不佳，因此联合同步放化疗方式临床应用愈发常见。紫杉醇作为一种四环二萜类化合物，是一种新型抗微管的广谱抗肿瘤药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制有丝分裂发挥抗癌作用，实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能使细胞停留在对放疗敏感的G2和M期[9]。卡铂是第二代铂类化合物，为广谱抗肿瘤药，与其他抗肿瘤药无交叉耐药性。它能破坏DNA分子，阻止其螺旋解链，干扰DNA合成，而产生细胞毒作用[10]。本研究将紫杉醇和卡铂同步放疗应用于中晚期宫颈癌治疗，结果显示观察组有效率为83.87%。与袁秀英等[11]研究治疗有效率结果一致。说明紫杉醇和卡铂协同应用可增强抗癌效果。

宫颈癌的检测标记物SCCAg、CYFRA21-1，是细胞癌变、浸润、发展和转移中机体产生的相关活性物质，可作为宫颈癌诊断中有效指标之一[12]。SCCAg是一种存在宫颈等鳞状上皮细胞胞质中的丝氨酸蛋白酶抑制物，健康女性正常含量低于1.9μg/L[13]。CYFRA21-1是一种存在上皮细胞的细胞结构蛋白，常以寡聚物形式存在。一般而言，CYFRA21-1含量非常低，但当上皮细胞发生癌变时，会激活蛋白酶加速细胞角蛋白的降解，导致血液中CYFRA21-1水平上升。因此治疗前后CYFRA21-1水平变化可作为宫颈癌的有效预后指标[14]。本研究结果显示，观察组和对照组在治疗后SCCAg、CYFRA21-1指标水平低于治疗前(P＜0.05)，且观察组治疗后SCCAg、CYFRA21-1指标的指标低于对照组(P＜0.05)。刘海霞[15]、陈松等[16]、戴刚毅等[17]将紫杉醇和卡铂联合应用于中晚期宫颈癌后发现较单独给予紫杉醇组，联合应用组SCCAg、CYFRA21-1表达水平更低。

单纯性放疗常见的不良反应有放射性肠炎、骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能损害和血小板降低，严重影响患者生存质量。本研究结果显示紫杉醇联合卡铂不增加不良反应发生率，具有一定的安全性，且两者同步化疗分别作用细胞的不同周期，使肿瘤细胞与放疗敏感时间同步化，从而增强临床治疗效果。随访60个月，对照组生存率为3.23%，观察组生存率为22.58%(P=0.014)。观察组生存率的提高可能是由于联合用药提高了有效率，未显著增加不良反应率，并且远处转移得到较好的控制。

综上所述，紫杉醇联合卡铂同步放疗可提高治疗效果，降低SCCAg、CYFRA21-1肿瘤标记物水平，未显著增加不良反应，预后效果较好，可推荐临床应用。