脑血疏口服液联合多奈哌齐、尼莫地平治疗血管性痴呆的临床疗效

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血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指由于脑血管疾病引起的脑功能障碍而出现的以认知功能障碍为主的临床综合征，是一种慢性进行性疾病。近年来随着人口的老龄化，VD在我国的发病率呈逐年增长趋势[1]，目前在国内的痴呆发病率达到4.6%，其中血管性痴呆占68.5%，在我国与血管相关的认知功能减退非常普遍，已经超过了阿尔兹海默病成为最常见的痴呆疾病类型[2]。这严重影响了病人的生活质量和身心健康，给病人家庭及社会增加了沉重的负担。据报道，VD是目前唯一可以防治的痴呆，早期及时有效治疗后具有一定的可逆性，所以寻找一种安全有效的VD治疗方法，是需要关注的重要问题。

多奈哌齐是第二代特异性可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，能够可逆性抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用，从而上调乙酰胆碱的水平。而乙酰胆碱作为脑内一种神经递质，其作用与学习、记忆等高级认知功能密切相关。当乙酰胆碱含量水平明显下降时，病人会出现记忆力减退、学习能力下降等认知功能受损的症状。故多奈哌齐已广泛用于VD的治疗。尼莫地平是一种钙离子阻滞剂，其通过血脑屏障后与神经元的钙通道受体选择性结合，既能阻断细胞外钙离子的内流，又能抑制细胞内钙离子的释放，从而使细胞内钙离子浓度大大降低，减轻了记忆障碍时神经元内钙超载的现象，改善病人的认知功能。目前认为VD的药物治疗需要长期、联合用药，病人的认知功能障碍及日常生活能力可能得到改善[3]。多奈哌齐、尼莫地平用于治疗血管性痴呆已有报道。本研究在此基础上，采用脑血疏口服液联合多奈哌齐、尼莫地平对VD病人进行治疗，观察其临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年2月—2017年3月在陕西省人民医院神经内二科就诊并被确诊为VD的病人128例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组64例。试验组，男34例，女30例；年龄61岁～80岁(69.23岁±3.56岁)。文化程度：小学15例(23.4%)，初中19例(29.7%)，高中及以上30例(46.9%)。简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)评分23分～26分(19.46分±2.75分)。对照组，男36例，女28例；年龄59岁～81岁(70.46岁±2.78岁)。文化程度：小学17例(26.6%)，初中21例(32.8%)，高中及以上26例(40.1%)。MMSE评分23分～27分(20.02分±1.75分)。两组年龄、性别、受教育程度、MMSE评分差异均无统计学意义(P>0.05)。诊断标准：符合美国精神病学会《精神病的诊断和统计手册(DSM-Ⅳ)》中血管性痴呆的诊断标准[3]。排除标准：头部损伤所致的认知障碍、精神疾病、阿尔兹海默症病人；癫痫病、脑炎病史或能引起痴呆的其他疾病等非血管性痴呆；其他能够引起认知功能减退的疾病或习惯，如嗜酒，或为吸毒或其他精神性药物滥用者；合并心、肝、肾等脏器重大疾病；恶性肿瘤；不按医嘱用药或接受检查等；对实验药物过敏者。病人知情同意，并经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组VD病人确诊后均针对基础疾病进行常规治疗，且为研究对象提供相同的护理服务。在此基础上，对照组给予多奈哌齐、尼莫地平联合治疗(多奈哌齐卫材药业有限公司，批准文号：国药准字H20050978)，每次5 mg，1次/日，睡前口服；尼莫地平(精华制药集团股份有限公司，批准文号:国药准字H32025983)，每次30 mg，3次/日，口服。试验组病人在接受与对照组相同治疗的同时，加用脑血疏口服液(山东沃华医药科技股份有限公司，批准文号：国药准字Z20070059)治疗，每次10 mL，3次/日，口服。4周为1个疗程，两组病人均连续治疗3个疗程。所有研究对象在服药期间不使用其他任何治疗痴呆的药物。

1.3 观察指标 在治疗前后由经统一培训的专业医护人员分别采用简易智能状态检查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)进行评测，所有量表在24 h内完成。脑电功能评价P300以及波幅变化。脑电图(EEG)异常判断标准：①轻度异常，α 波节律很不规则、不稳定、调节不良或较正常弱化；β波明显增多，额区或各区出现高幅β波；θ波活动增强，明显出现在额、顶区，有时候各区均可见。②中度异常，α 波节律减慢，甚至α波完全消失，出现明显不对称，出现阵发性θ波活动，中等波幅以下的δ波混入或成串地出现，并构成了δ节律，过度换气时出现高波幅δ波活动。③重度异常，基本频率呈高度慢波化，弥散性δ波和θ波活动占优势，α 波基本消失，偶尔在δ波上重叠有α波或β波，脑波频率及波幅极度波动，呈完全失律性EEG；自发地或在诱发条件下出现特殊发作波，如高波幅棘波、尖波或棘慢综合波，呈病理性电静息状态，表现为平坦EEG。记录不良反应的发生情况，包括进行一般体检项目、神经专科检查、血液常规生化检查、心电图检查等。

1.4 疗效评定标准 依据MMSE评分，显效：MMSE评分增加≥4分；有效：MMSE评分增加1分～3分；无效：MMSE评分不变；恶化：MMSE评分减少。

2 结 果

2.1 两组MMSE、ADL评分比较 试验组及对照组治疗前MMSE、ADL评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组MMSE评分与治疗前相比较均有提高(P<0.05)，试验组与对照组的ADL评分治疗前相比均有降低(P<0.05)，治疗后试验组的评分改善情况均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组病人治疗前后认知及生活能力评分比较(±s) 分

2.2 两组脑电图比较 试验组及对照组治疗前脑电图异常率比较差异无统计学意义。治疗后两组EEG异常率与治疗前相比均降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，试验组异常率降低与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，试验组P300潜伏期较对照组明显缩短，且其波幅较对照组明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组EEG异常率比较及治疗后P300潜伏期及波幅变化比较

2.3 两组临床疗效评价 试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

血管性痴呆发生的主要原因是由于脑血管病变导致的脑组织血液供应障碍，从而引起认知功能障碍的临床综合征。该病多由脑血管类病症诱发，病理基础是脑动脉粥样硬化、脑组织动脉狭窄以及动脉组织闭塞导致的脑血流量减少，从而导致脑细胞的损伤、坏死以及功能障碍[4]。血管性痴呆的发生率日益上升，且治疗难度较大，对病人、家庭及社会造成了严重的负担，目前临床上尚无治疗该疾病的特效药物，主要以促进脑代谢和改善脑血管作为VD的治疗原则，且仍以药物治疗为首要的治疗方法。

盐酸多奈哌齐是一种特异性可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。研究认为VD病人的认知功能障碍可能与胆碱神经元的传输功能下降密切相关。黄树其等[5]通过向大鼠VD模型的侧脑室或腹部皮下注射促红细胞生成素，发现能够上调VD大鼠海马CA1区域的胆碱乙酰转移酶表达水平。多项研究表明乙酰胆碱酯酶抑制剂或胆碱能增强剂能够增加VD动物胆碱能神经传输，改善VD认知功能，临床把盐酸多奈哌齐作为治疗血管性痴呆的常用药物[6]。尼莫地平是一种二氢吡啶类的钙通道阻滞剂，能够阻止钙离子进入细胞内，抑制平滑肌的收缩[7]，故尼莫地平在临床上多用于扩张血管、解除血管痉挛。尼莫地平具有高亲脂性、高选择性，可以透过血脑屏障并选择性地对脑血管平滑肌产生作用，通过扩张血管、增加脑组织局部血流量等作用，恢复脑细胞代谢所需的能量，提高脑内乙酰胆碱的释放，改善VD病人的智能及记忆力[8]。另外有研究显示[9]，尼莫地平能够选择性地对神经元组织产生作用，结合钙通道相关受体(具可逆性)，使机体的学习功能、记忆能力得到提升，有效改善VD病人的认知功能。

临床上采用多奈哌齐、尼莫地平治疗VD病人均可获得一定的效果，但由于病人间存在个体差异，对于部分VD病人治疗并不理想，且长时间用药，还有可能会产生不良反应。中医治疗VD以辨证论治为主体，治疗上沿用古方或自拟新方，临床上取得了一定疗效。脑血疏口服液是根据中医名著《医林改错》和《金匮要略》中的方剂调整而成，根据“气为血之帅,血为气之母”的中医气血理论及长期临床经验研制的中药新药，临床最初应用于出血性中风，对轻度、中度出血性脑卒中急性期及恢复早期，属中经络、气虚血瘀证病人疗效明显。但在临床实践中，不同研究均发现其对轻度、中度血管性痴呆属气虚血瘀证具有同样明显的疗效[10]。脑血疏联合其他药物，如多奈哌齐、奥拉西坦等治疗血管性认知功能障碍病人疗效肯定，能够明确改善认知功能和日常生活能力[11-12]。脑血疏口服液由黄芪、水蛭、石菖蒲、大黄等7味中药组成，具有益气、破血、逐瘀、通经的功效。这些成分通过通痹开窍、活血行气，对中枢神经系统产生良性刺激，既可改善脑部微循环，又能减少脑组织在缺血缺氧条件下发生的细胞凋亡[13]。已有基础研究表明，脑血疏口服液具有降低脑组织丙二醛(MDA)含量，提高脑组织超氧化物歧化酶(SOD)活性，抗自由基损伤等的作用，同时可以改善脑组织局部循环障碍，促进神经细胞及其功能的恢复[14]，进一步改善认知功能。临床研究证实，脑血疏口服液液对于改善脑卒中病人的神经功能缺损，促使病人神经功能具有更好的效果，可明显改善VD病人的临床症状，且无明显不良反应[11-12]。

本研究结果显示，治疗后试验组在MMSE、ADL的评分方面较对照组均有明显改善(P<0.05)。对两组研究者进行脑电图检查发现，试验组的异常率较对照组减低(P<0.05)，试验组P300潜伏期较对照组明显缩短，且波幅较对照组明显增高(P<0.05)。试验组的总体有效率高于对照组(P<0.05)。以上研究结果表明，对于血管性痴呆的病人，在常规药物治疗的基础上添加脑血疏口服液治疗，可以通过改善智能量表的评分，降低脑电图的异常率，缩短P300潜伏期来提高疗效。提示联合使用多奈哌齐、尼莫地平及脑血疏口服液，可改善VD病人的认知及生活自理能力，并改善脑功能，控制和减轻痴呆程度，具有较高的安全性。