芪参益气滴丸对急性缺血性脑梗死病人炎症反应的影响

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脑卒中与心血管疾病、癌症并称导致死亡的三大疾病，全世界每年因脑卒中病逝的人数超过600万。2008年公布的我国居民死亡原因抽样调查报告显示，脑血管病的死亡率已居于首位。脑卒中具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高等特点，且正以每年8.7%的速度上升[1]。另外在世界范围内，其发病率、致残率也已经升至第三位，给世界各国尤其是发展中国家带来了巨额的经济损失。在我国，该病每年造成的经济损失超过500亿元[2]。其中，脑梗死所占比例高于脑出血，急性缺血性脑梗死约占急性脑卒中的80%[3]。因此，探索可提高急性缺血性脑梗死的临床疗效，减轻残疾的治疗用药具有十分重要的意义。急性缺血性脑梗死发生后，局部缺血区白细胞浸润聚集、黏附、释放的炎症因子如：白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子- α(TNF-α)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)等引发损伤级联反应，导致脑组织细胞损害加重，神经功能缺损症状加重，妨碍脑神经元的修复及神经功能的康复[4]。因此，采用药物干预脑梗死炎症反应，降低血浆炎症因子的浓度水平，抑制炎症反应所导致的损伤级联反应，减少缺血区脑神经元特别是边缘半暗带区神经元的凋亡，成为内科基础治疗的重要方向。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年7月—2017年9月在湛江第二中医医院内二科住院，符合纳入标准，且中医证型为气虚血瘀型及风痰瘀阻型病人92例，其中风痰瘀阻型47例，气虚血瘀型45例，依照分层随机化分组的方法，利用随机数字表，按病例纳入先后顺序，分别将上述两个证型组与先后读取的随机数字对应，随机数字按大小排序，将两组中随机数字分别在各组前15位的病例抽取出来纳入对照组，其余病例按各自分型分别纳入风痰瘀阻型组与气虚血瘀型组。最终分组结果为气虚血瘀型组30例，男16例，女14例；年龄70.83岁±6.18。风痰瘀阻型组32例，男17例，女15例；年龄68.85岁±6.78岁。内科治疗对照组30例，男16例，女14例；年龄69.36岁±7.03岁。对3组性别、年龄、发病时间、合并内科基础疾病等资料进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]中关于脑梗死的诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 参照国家中医药管理局颁布的《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》[6]中中风病气虚血瘀型、风痰瘀阻型的辨证标准。

1.3 中风病分期标准 急性期：发病2周内；恢复期：发病2周以上至半年以内；后遗症期：发病半年以上。

1.4 纳入标准 符合西医急性脑梗死诊断标准，但未满足实施静脉溶栓治疗适应证的条件，符合中医中风病诊断标准，符合中风病气虚血瘀型及风痰瘀阻型证型诊断标准，年龄40岁～80岁，发病时间在1周以内，获得病人知情同意，并签署知情同意书者。

1.5 排除标准 年龄在40岁以下或80岁以上者；合并中重度心、肝、肾功能衰竭，凝血功能受损；合并有肺炎、脓毒血症等严重细菌感染性疾病，脑出血、蛛网膜下腔出血及脑外伤、脑瘤卒中；存在精神疾患或不愿配合治疗者；妊娠期及哺乳期妇女；对本研究所用药物过敏病人。

1.6 剔除和脱落标准 不能按照既定的治疗方法坚持治疗，中途退出试验者。治疗过程中出现严重不良反应，不能继续试验者。治疗过程中因合并服用其他对本研究结果明显产生干扰的药物者。

1.7 治疗方法 对照组按内科常规给予口服，阿托伐他汀钙片20 mg 稳定斑块；硫酸氢氯吡格雷片75 mg，每日1次，抗血小板聚集；清除氧自由基(依达拉奉30 mg 每日2次)。若病人同时合并糖尿病、高血压病、冠心病等，常规给予对症治疗。风痰瘀阻型组在对照组常规对症治疗的基础上加服芪参益气滴丸(或鼻饲)，每次0.5 g，3次/日。气虚血瘀型组在对照组常规对症治疗的基础上加服芪参益气滴丸(或鼻饲)，每次0.5 g，3次/日。3组均以14 d为1个疗程，观察1个疗程后统计分析。

1.8 观察指标 安全指标包括生命体征、血尿便常规、肝肾功能、电解质、心肌酶、凝血功能、血糖、血脂、心电图、头颅CT或MRI 等。疗效指标包括炎症因子：IL-6、TNF-α、hs-CRP；美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)、日常生活活动能力量表(ADL)、中国脑卒中量表(CSS)。中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]标准进行评分。

1.9 临床疗效评定标准 参照国家中医药管理局脑病急症协作组《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》[6]疗效评定标准。

2 结 果

2.1 各组炎症因子浓度比较(见表1)

表1 各组治疗前后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP浓度比较(±s)

2.2 各组神经功能量表评分比较(见表2)

表2 各组神经功能量表评分比较(±s) 分

2.3 各组临床疗效比较(见表3)

表3 各组临床疗效比较

2.4 各组治疗前后中医证候积分评分比较(见表4)

表4 各组治疗前后中医证候积分比较(±s) 分

3 讨 论

在脑梗死急性期，缺血区域的脑神经细胞因缺血缺氧而启动了神经元受损的基因表达及其相应产物的出现，使巨噬细胞、中性粒细胞、胶质细胞等释放各种炎症介质，包括细胞因子、趋化因子、细胞黏附因子等，产生了持续的炎症浸润，从而介导了炎症级联反应，导致一系列加重脑缺血损伤的后果，如损伤血脑屏障、血管内皮细胞，引起缺血再灌注损伤等[8]。

在炎症级联反应过程中，炎症因子诸如CRP、IL-6与TNF-α等扮演着重要角色。其中，TNF-α是脑损伤后出现的多向性细胞因子，其作用与炎症反应、血栓形成和血管反应等有关，还能促使神经元细胞凋亡，加剧炎症细胞浸润和血脑屏障破坏，使脑梗死的容积增大，被认为具有神经毒作用[9]。IL-6是一种多态性蛋白，IL-6的过度表达可使凝血系统功能失衡，使血小板生成紊乱，血液高凝而促进血栓形成[10]。IL-6也可使血脑屏障破坏致神经功能障碍。另一方面，IL-6也可导致由肝脏合成并释放到血液中的CRP浓度升高，CRP是一种急性炎症反应蛋白，是炎症反应的一个重要标志[11]，参加炎症反应，促进血管内凝血，调节血管紧张素，血管通透性以及血管黏附分子的表达。同时还能促进IL-6的释放，使白细胞聚集，形成炎症浸润，加速炎症反应进程。在缺血性脑梗死急性期hs-CRP的浓度较健康人群有显著升高(P<0.05)[12]，且可作为急性脑梗死病人住院期间死亡、3个月死亡和残疾的独立危险因素，CRP越高，梗死面积越大，病情越严重。

有研究表明，在急性脑梗死后，hs-CRP、IL-6、TNF-α的水平越高，病人的脑梗死面积也越大，呈正相关关系[13-15]，上述3种炎症因子浓度水平在发病第1天达峰值，随后逐渐下降，在恢复期仍可高于正常水平，炎症因子可作为疗效观察指标，以反映急性期炎症反应轻重程度。

芪参益气滴丸为国家三类新药，由四味中药组成，包括君药黄芪、臣药丹参、三七与佐使药降香，全方具有益气通脉、活血化瘀之效，可用于治疗胸痹，属于气虚血瘀之证者。其中，君药黄芪为治疗气虚血瘀型中风之要药，臣药丹参、三七活血化瘀，佐使药降香辛温散通，气味俱升，能携君臣药直达清窍，通脉开窍，助君臣之药以通脉活血。

据国家“十五”科技攻关多中心临床研究表明，芪参益气滴丸在心肌梗死的二级预防有确切疗效，效果与阿司匹林相当[16]，能使血液黏度下降，防止血液中异常栓子的形成，降低hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎症指标水平，具有抑制炎症反应的作用。在治疗冠心病、心力衰竭、慢性肺源性心脏病等方面体现出良好的作用[17]，根据中医理论“异病同治”“心脑同治”的思想。本研究将该药用于气虚血瘀型及风痰瘀阻型之急性缺血性中风。观察两种证型病人血浆炎症因子及神经功能缺损症状，探讨该药是否具有抑制急性缺血性中风的炎症反应及对神经功能恢复有促进作用，从而扩展该药的临床应用范围。

本研究表明，芪参益气滴丸对气虚血瘀型、风痰瘀阻型急性缺血性中风病人，可降低急性缺血性脑卒中病人血浆中IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎症指标水平作用，并能改善中医证候积分，对NIHSS评分、CSS评分、日常生活能力也有一定的改善作用，并能助促进神经功能恢复，芪参益气滴丸在改善中医证候积分及提高临床疗效方面，在气虚血瘀组优于风痰瘀阻及对照组，表明在中医辨证论治指导下选用合适的中成药具有较好的临床疗效。