暖心胶囊对心力衰竭病人神经内分泌-细胞因子系统的影响

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慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是临床常见的危重病之一，病理机制复杂，其中心肌重塑是导致心力衰竭进展的重要病理生理基础，而神经内分泌-细胞因子系统的激活是心肌重塑的主要促发因素，并造成心功能的持续恶化。前期研究表明，暖心胶囊能改善心力衰竭病人的症状，提高心功能，降低再次住院率。本研究观察暖心胶囊对CHF病人神经内分泌因子的影响及其治疗CHF的机制。

1 资料与方法

1.1 西医诊断标准 参照Framingham心力衰竭诊断标准[1]。主要条件：阵发性夜间呼吸困难和(或)睡眠中憋醒；颈静脉怒张或搏动增强；肺部啰音和(或)呼吸音减弱，尤其是双肺底；心脏扩大；急性肺水肿；第三心音奔马律；非洋地黄所致交替脉；颈静脉压升高>15 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)；循环时间>25 s；X线胸片中、上肺野纹理增粗，或见到KerleyB线；肝颈反流征阳性。次要条件：踝部水肿和(或)尿量减少而体重增加；无上呼吸道感染的夜间咳嗽；劳力性呼吸困难；淤血性肝肿大，有时表现肝区疼痛或不适；胸腔积液；肺活量降低至最大肺活量的33.3%；心动过速(心率≥120次/min)；按心力衰竭治疗5 d内体重减少>4.5 kg。具有两项主要条件或具有一项主要条件及两项次要条件即可诊断。

1.2 中医辨证分型标准 参照《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则”[2]。

1.3 病例纳入标准 符合CHF诊断标准及中医辨证分型属于阳虚血瘀证型；年龄40岁～75岁；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级～Ⅳ级；病人或家属均签署书面知情同意书。

1.4 排除标准 严重呼吸、消化、内分泌、血液系统疾病者；严重肝肾功能损害者；肿瘤；精神病；妊娠、哺乳期；能增加死亡率的因素：心源性休克、严重室性心律失常、梗阻型心肌病、未修补的瓣膜病、缩窄性心包炎及心包填塞、有明显感染者。

1.5 一般资料 共纳入2010年5月—2012年6月在我科住院的病人60例。试验组30例，年龄(63.27±10.07)岁；NYHA心功能分级：Ⅱ级6例，Ⅲ级9例， Ⅳ级15例；冠心病12例，高血压性心脏病13例，扩张型心肌病3例，其他2例。对照组30例，年龄(64.47±9.70)岁；NYHA心功能分级Ⅱ级 7例，Ⅲ级 10例， Ⅳ级 13例；冠心病10例，高血压性心脏病14例，扩张型心肌病2例，其他4例。两组一般资料比较具有可比性 (P>0．05)。

1.6 治疗方法 采取随机双盲对照试验，随机分组方法采用简单随机化分组，按照计算机产生随机数制备随机卡。心力衰竭西医基础采用中华医学会心血管病学分会的《慢性充血性心力衰竭治疗建议》治疗方法。两组均给予一致的心力衰竭标准治疗，包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β-受体阻滞剂、洋地黄制剂等药物治疗。在心力衰竭西医基础治疗基础上，治疗组给予暖心胶囊(广东省中医院制剂室生产)，每次3粒，每日3次。对照组给予安慰剂胶囊(广东省中医院制剂室生产)，每次3粒，每日3次。治疗2周后评定疗效。

1.7 观察指标 包括治疗前后主要临床症状和体征、HYHA心功能分级、中医证候。实验室指标：血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)采用放射免疫法测定， C反应蛋白(CRP)选择免疫比浊法测定，操作规程严格按照试剂盒说明书的各项步骤进行操作，试剂盒购自上海逸峰生化试剂有限公司。

1.8 临床疗效判定 心功能疗效判定参照《中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则》治疗前后NYHA分级方法[2]。显效：心力衰竭基本控制或心功能提高2级以上者；有效：心功能提高1级，但不及2级者；无效：心功能提高不足1级者；恶化或死亡：心功能恶化1级或1级以上。

中医证候疗效判定参照《中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则》标准[2]。显效：主症次症基本或完全消失，治疗后证候积分为0或减少>70%；有效：治疗后证候积分减少30%～70%；无效：治疗后证候积分减少<30%。

1.9 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件分析，计量资料采用t检验。计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组神经内分泌激活水平比较 两组治疗前PRA、AngⅡ、ALD水平比较无统计学意义(P>0.05)， 两组治疗后PRA水平、AngⅡ水平均有下降，且两组组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示治疗组能降低血中PRA水平、AngⅡ的水平。两组ALD比较无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组PRA、AngⅡ、ALD水平比较(±s)

2.2 两组细胞因子水平比较 两组治疗前IL-6、TNF-α、CRP水平比较无统计学意义(P>0.05)， 两组治疗后IL-6水平均有下降(P<0.05)，组间治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示治疗组能更有效地降低血中IL-6水平。两组治疗后TNF-α、CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后IL-6、TNF-α、CRP水平的比较(±s)

2.3 两组中医证候疗效比较 两组治疗后中医临床主要症状均有改善。治疗组中医证候总有效率86.7%，对照组中医证候总有效率60.0%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组中医证候疗效比较

2.4 两组心功能疗效比较 两组治疗后心功能分级均有提高。治疗组心功能疗效总有效率76.6%，对照组心功能疗效总有效率63.3%，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组心功能疗效比较

3 讨 论

神经内分泌-细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，是心力衰竭的发生发展的核心因素[3]。研究表明心力衰竭时心排血量下降，反射性兴奋交感神经，大量去甲肾上腺素和肾上腺素释放，血中儿茶酚胺水平升高，心脏收缩增强，心脏耗氧增加，外周血管收缩，心脏后负荷升高，同时促进肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活，促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化[4]。目前广泛认为，细胞因子的激活与心力衰竭发展密切相关，如肿瘤坏死因子-α、白介素-6 、C反应蛋白等与心力衰竭的严重程度相关[5-6]。已有研究表明心力衰竭病人肿瘤坏死因子-α、白介素-6水平明显升高，随着心功能严重程度的加重而逐渐增高[7-9]。因此抑制神经内分泌-细胞因子系统的激活，成为心力衰竭治疗的基石，目前心力衰竭基本治疗药物是以神经内分泌拮抗剂为主的药物，即血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂。

中医药治疗心力衰竭具有较大优势，近十多年来，对中医药治疗心力衰竭进行了大量的研究，而从细胞分子水平进行深入系统的机制研究则较少报道。暖心胶囊是国医大师邓铁涛教授针对慢性心力衰竭核心病机“气阳亏虚，痰瘀水结”而精心创立的中成药。本课题组经临床研究验证暖心胶囊能明显改善心力衰竭病人的左心功能，提高生存质量，降低再次住院率[10-11]。改善心力衰竭模型大鼠血流动力学、血管紧张素Ⅱ、醛固酮及改善心肌细胞凋亡[12-15]。

本研究表明治疗组与对照组治疗后PRA、AngⅡ水平较治疗前均有明显下降(P<0.05)，两组神经内分泌系统的激活都得到了一定程度的抑制。治疗后组间比较，治疗组下降更明显(P<0.05)，暖心胶囊可以降低心力衰竭病人PRA、AngⅡ水平。推测暖心胶囊抑制神经内分泌的作用主要是通过抑制AngⅡ起作用，具有拟ACEI的作用。本研究提示暖心胶囊可以降低心力衰竭病人IL-6水平，抑制神经内分泌-细胞因子网络系统，逆转心肌重构。两组均能改善心功能，可能由于疗程太短，未能显示两组之间的差异。本研究在一定程度上揭示了暖心胶囊防治心力衰竭的作用机制，为其防治CHF提供实验与理论依据。