腹侧被盖区多巴胺神经元可塑性：运动防治肥胖的重要途径

陈巍 李娟 何玉秀

河北师范大学体育学院，河北省人体运动生物信息测评重点实验室（河北石家庄 050024）

对高能量食物的过度摄取与身体活动严重不足是肥胖（obesity）形成的重要原因[1-2]。中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）多巴胺（dopamine，DA）神经元投射至伏隔核（nucleus accumbens，NAc），构成了大脑奖赏环路的核心[3-4]。因此，DA神经传递对进食动机及行为具有重要的调节作用。此外，胰岛素与瘦素（leptin）等外周食欲相关激素作为链接外周能量状态与中枢神经系统功能之间的重要媒介，不但可直接作用于下丘脑调节能量平衡，而且可作用于VTA-DA神经元调控享乐性进食（hedonic feeding），这对保持体重稳定具有重要的意义[5]。在过去的几十年，对运动防治肥胖的研究主要关注运动如何通过提高能量消耗降低体重。近年来，研究开始关注运动是否能够通过奖赏机制调控进食行为及能量摄入防治肥胖。越来越多的研究提示，合理的运动锻炼可通过VTA-DA神经元可塑性调节奖赏系统功能，有效改善肥胖者不良饮食行为，优化体成分，保持健康体重。本文从运动锻炼通过调节VTA-NAc通路DA代谢相关蛋白表达，以及胰岛素与瘦素信号途径介导的VTA-DA神经元可塑性，改善肥胖相关过度进食行为角度，探讨运动防治肥胖的神经生物学机制。

1 脑内DA及其功能

1958年，瑞典科学家Arvid Carlsson首次提出DA是一种独立的、重要的脑内神经递质。经过几十年努力，神经科学家已经明确脑内DA系统的功能涉及到躯体运动、精神类活动以及内分泌的调控等方面[6]。脑内DA神经元最集中的部位是中脑，据估算，成年个体中枢神经系统内，约75%的DA神经元位于中脑的腹侧部。对人类而言，中脑腹侧部的DA神经元的数量约为400,000～600,000，小鼠可达到 20,000～30,000[7]。而中脑的DA神经元集中在3个核团，即黑质致密部、中脑VTA以及红核后区[6,7]。黑质致密部的DA神经元投射至背侧纹状体形成黑质-纹状体通路（nigrostriatal pathway），此通路主要参与随意运动的调控[7]。中脑VTA与红核后区的DA神经元分别支配NAc及前额叶皮质，构成了大脑边缘多巴胺系统（mesocorticolimbic dopamine system），该系统主要参与情绪及奖赏的调控过程[8]。大脑边缘DA神经传递缺陷与精神分裂症、药物成瘾、抑郁及肥胖的发生发展均存在密切关系[7,8]。值得注意的是，长期高脂膳食摄入会导致中脑VTANAc通路DA神经传递障碍，进而降低奖赏系统的敏感性，导致过度进食行为，这已经被认为是肥胖形成的重要原因之一[2,9]。

2 肥胖与奖赏系统功能障碍导致的过度进食密切相关

由于生活方式的改变，肥胖及其相关慢性疾病的快速增长给社会造成了巨大的经济负担。肥胖的发生与社会环境因素紧密相关[10-11]，特别是过度摄取富含脂肪的适口性食物（palatable foods）已经成为肥胖的重要诱因[13]。食物制造商为了增加销售量，通过广泛的媒体宣传食物广告，这些无意识信息对意识抑制控制具备一定的抵抗，使人们的认知推理、冲动性及执行自我控制能力长期接受挑战[14]。已有研究指出，观看与“美食”有关的电视广告会增加儿童青少年的食物摄入量，并且与其体重增长存在相关[15,16]。此外，应激性过度进食（stress-induced overeating）也被认为是导致体重增加的重要因素[17,18]。另一方面，生产力的高度自动化使人类身体活动水平严重不足（physical inactivity），导致能量消耗锐减。由于适口性食物极易获得，使肥胖者试图通过降低能量摄入控制体重异常困难[2,9,13]。此外，肥胖者自发性身体活动水平也显著减少，即使通过限制饮食或手术减重，自发性身体活动也未能恢复到原有水平[19-20]。因此，减少高能量食物摄入，增加身体活动水平成为防治肥胖的重要途径。

很多研究证实肥胖者的过度进食行为与大脑奖赏系统（reward system）功能障碍有关[2,9]。奖赏系统是指大脑内部能够对特定奖赏源产生奖赏效应的神经解剖结构，包括弓状核、杏仁核、蓝斑、中脑导水管周围灰质、腹侧被盖区、伏隔核即腹侧纹状体等脑区。其中，VTA所发出的DA神经元投射至NAc与纹状体构成了奖赏系统的核心部分，这一神经通路在进食中最显著的作用是通过增加NAc-DA释放，驱动个体产生觅食动机及获得进食后的奖赏[6,8]。进食行为与食欲密切相关，食欲可分为两种，一种是为满足机体能量平衡而产生的食欲（homeostasis appetite），调控中枢位于下丘脑；第二种是为得到食物美味欣快感而产生的食欲，即享乐性食欲（hedonic appetite），与奖赏机制有关[21]。对人类及啮齿动物而言，富含脂肪的食物是一种天然奖赏源，激活奖赏系统，即使机体处于能量正平衡，也可诱发享乐性进食。从进化的角度来看，享乐性食欲的产生有助于个体应对食物不确定的时期。但在适口性食物随处可及的现代社会，长期摄入高脂膳食会降低奖赏系统对进食应答的敏感性[18,21]。脑成像研究表明，肥胖者受适口性食物相关信息刺激时，DA奖赏环路的相关脑区激活程度明显升高，而在进食过程中该系统又表现为功能低下[21]。这意味着肥胖个体需要摄入更多的食物才可获得预期的食物奖赏。高脂膳食诱导的肥胖小鼠VTA-NAc系统酪氨酸羟化酶（tyrosine hy⁃droxylase，TH）、多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）及DA 2型受体（dopamine receptors type 2，D2R）的表达均出现下调，同时肥胖小鼠对高脂膳食的偏爱明显增加[22]。这提示VTA-NAc-DA信号在肥胖相关过度进食中发挥了关键作用（图1）。

图1 肥胖者VTA-NAc-DA神经传递的变化（作者总结）

3 肥胖可诱导VTA-DA神经元对食欲相关激素产生抵抗

3.1 肥胖与VTA-DA神经元“胰岛素抵抗”

胰岛素除了作用于其经典靶组织调节糖代谢外，其在中枢神经系统也具有广泛的生物学功能，包括神经发育、细胞的存活、神经发生、受体贩运、神经递质的释放及重摄取等[23]。由于VTA的DA神经元上分布有胰岛素受体，因此DA神经元的功能活动在很大程度上受胰岛素信号的调控[24]。进食过程中胰岛素被释放至循环中，经主动转运穿越血脑屏障，进入脑内可通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）或大麻素信号途径诱导DA神经元长时程抑制（long-term depres⁃sion，LTD），减少进食行为[25]。另有研究证实，生理条件下胰岛素还可通过激活胆碱能神经元进而增加DA释放提高奖赏效应，或通过Ras与PI3K途径上调DAT胞膜表达调节胞外DA水平影响进食行为[26-27]。长期摄入高脂膳食易诱发多种组织胰岛素抵抗。已有研究报道肥胖相关高胰岛素血症可导致中枢神经系统的胰岛素抵抗（brain insulin resistance），包括与食欲及奖赏相关脑区[28]。因此，胰岛素抵抗条件下，胰岛素对DA神经元的调节作用减弱，享乐性食欲引发的进食行为得不到有效抑制，进而产生长期的过度进食诱发肥胖[23-25，29]。可见，采取有效改善VTA-DA神经元胰岛素抵抗的措施可能对缓解肥胖相关过度进食具有积极的影响。

3.2 肥胖与VTA-DA神经元“瘦素抵抗”

瘦素（leptin）主要由脂肪细胞合成并分泌到血液循环中。进入中枢后，瘦素可作用于下丘脑弓状核的两类神经元表面的特异性受体，引起促黑素细胞素（αmelanocyte-stimulating hormone，αMSH）分泌，进而激活下丘脑外侧区神经元表面黑素皮质素第四受体（melanocortin receptor 4，MC4R），进而抑制食欲[30]。同时，瘦素还可抑制神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）与促豚鼠相关肽（agouti-related peptide，AGRP）的合成与释放，通过减少对MC4R的抑制降低食欲。除下丘脑弓状核神经元外，VTA也分布有瘦素受体（LepR），将瘦素注入VTA可降低DA神经元放电频率并减少NAc-DA水平，降低享乐性进食，这一过程依赖于Janus激酶-信号转导与转录激活子（Janus kinase signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）信号通路[31]。瘦素作用于中脑DA神经元调节进食行为至少通过两种途径来实现，其一，直接作用于VTA-DA神经元发挥生物学效应；其二，通过由丘脑外侧区投射至VTA的神经元间接调节DA神经元的活动（图2）[30]。最近的研究发现，LepR在VTA与囊泡单胺转运体2（VMAT2）共表达，VTA神经元剔除VMAT2后，啮齿动物高脂饲料的摄入量明显减少，却增加了普通饲料的摄取。这提示VMAT2参与了享乐性食欲的调控[32]。然而，多数肥胖者循环中leptin水平并未降低，而是通常处于较高水平，导致瘦素对下丘脑及DA奖赏系统的调节功能下降，即“瘦素抵抗”[33]。因此，修复脑内瘦素信号对肥胖防治具有深刻意义。

图2 胰岛素与瘦素信号对DA神经元功能的调节[30]

4 运动对肥胖者VTA-DA神经元可塑性的调节

越来越多的研究表明，运动锻炼不仅有助于降低肥胖者体重，改善其体成分，而且可有效减少心血管病的危险因素[3,4,23,34]。因此，美国运动医学会（ACSM）建议，肥胖者应该每天参加40分钟至60分钟50%～60%最大摄氧量强度的有氧运动，儿童青少年每天应参加60分钟以上的中、高强度运动。越来越多的研究提示，合理的运动锻炼可通过重塑奖赏系统功能，降低肥胖者享乐性进食，减少能量摄入。此外，运动锻炼还可显著提高食欲相关激素的敏感度，如胰岛素与瘦素，这些激素可直接或者间接作用于VTA-DA神经元调节奖赏系统，影响进食行为[30]，在运动防治肥胖过程中发挥重要作用。

4.1 运动锻炼可通过VTA-DA神经元可塑性降低肥胖者享乐性食欲及能量摄入

能量摄入在很大程度上受食欲的影响。由于食欲有很强的主观性，因此根据自我描述不易区分食欲产生的原因。有关运动对食欲影响尚存在分歧，但是多数研究认为，运动锻炼并不会增加肥胖者的饥饿感与能量摄入，甚至发现高强度运动能够明显减少饥饿感，引起所谓的运动性厌食（exercise-induced anorexia）[35]。Thivel等[35]发现高强度运动可降低肥胖青少年能量摄入，而非肥胖受试者并未受影响。Fearnbach等[36]也证实，45分钟的中等强度急性运动可降低肥胖青少年神经系统对食物相关刺激的反应程度，但对体重正常者并未产生影响。这些研究提示急性运动可能会抑制肥胖青少年的享乐性进食。Ogden等[37]研究认为身体活动水平与脂肪摄入量之间存在负性关联。由此推断，运动锻炼防治肥胖的机制可能与运动调节能量平衡及饮食结构均有关。24周中等强度运动可显著降低肥胖者脑岛与视皮质神经元对食物视觉刺激的反应，且变化程度与体重及体脂的降低呈正相关[38]。Liang等[39]的研究发现，自主转轮运动能够减少大鼠的高脂膳食摄入量及体重增加，推测其原因可能与运动产生的享乐效应（hedonic effects）替代了食物奖赏效应有关。因此，运动强度、运动时间及运动形式等参数的变化可能对奖赏系统存在较大的影响。

4.2 运动锻炼可改善肥胖诱导的VTA-NAc通路DA代谢异常

在DA神经元内，酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxy⁃lase，TH）是催化DA合成的限速酶，DA合成后可释放至NAc，与DA受体结合后触发突触后神经元的效应，DA转运体蛋白（dopamine transporter，DAT）可将释放至突触间隙的DA转运至突触前膜，终止DA对后膜受体的作用[6,7]。长期摄入高脂膳食会导致VTA-NAc通路DA代谢障碍，包括TH、DAT、D2R的下调，以及NAc基础DA水平下降等[9,12]。其原因可能是由于奖赏系统对机体长期过量摄入高脂膳食而产生的一种代偿性保护，即通过降低DA的合成与释放以减少脂肪摄入量，但这也造成了奖赏系统对进食刺激的应答下降。众多研究表明，运动锻炼可通过神经保护作用或神经修复作用对神经毒素诱导中脑DA神经元丢失产生积极意义，并提高纹状体DA水平，上调D2R表达[40]。最近的研究还发现，8周中等强度跑台运动干预可上调VTANAc系统TH及D2R表达，提高基础状态下NAc-DA水平，并降低肥胖小鼠高脂膳食偏爱[22]。虽然对其中分子机制尚未阐明，但是这些研究提示运动干预可能通过增加VTA-NAc系统的DA合成改善大脑奖赏系统功能，降低肥胖者对高脂膳食的摄入，进而抑制其体重增加。

4.3 运动锻炼可改善肥胖相关“胰岛素抵抗”

狭义的“胰岛素抵抗”是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性分泌过多胰岛素，产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。而广义的“胰岛素抵抗”是指正常剂量的胰岛素对靶组织或靶细胞不能够发挥足量的生物学效应。“胰岛素抵抗”被认为是孕育肥胖相关心血管病的“共同土壤”，同时也是区分“代谢正常肥胖”与“代谢异常肥胖”的重要标志[41]。越来越多的研究表明，运动锻炼可有效改善肥胖相关“胰岛素抵抗”[3,23,34]。所涉及的组织除了骨骼肌、脂肪组织、肝脏外，还包括血管内皮细胞、神经细胞等。甚至有研究发现肥胖女孩经12周有氧运动后，虽然体重、体成分及炎症水平未发生明显改变，但胰岛素敏感度却得到显著提升[42]。6周有氧运动结合抗阻训练可以显著降低男性肥胖青少年“胰岛素抵抗”[3]。动物实验显示，4周的游泳运动干预可显著增加高脂膳食小鼠NAc部位受体底物 2（insulin receptor substrates-2，IRS2）及AKt的磷酸化水平，同时，显著降低了小鼠胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment，HOMA-IR）及高脂膳食摄入量[43]。这提示运动干预抑制小鼠高脂膳食过量摄入可能与奖赏系统“胰岛素抵抗”改善有关。

4.4 运动干预可改善肥胖相关“瘦素抵抗”

生理条件下，瘦素具有显著的减体脂并降低体重的作用。而对肥胖者而言，瘦素却不能及时有效地激活受体或受体后信号发挥足量的生物学效应[33]。多数肥胖者循环中的瘦素水平并未降低，而是处于较高水平，这提示存在“瘦素抵抗”。现已证明，肥胖者外周及中枢均可产生“瘦素抵抗”。因此，肥胖状态下，瘦素通过作用于下丘脑及腹侧被盖区神经元减少进食及降低体重的功能均受到影响。大量研究表明，运动锻炼可明显改善肥胖诱导的外周及中枢“瘦素抵抗”[44-46]。有研究发现，经过12周的低强度（20%的第一通气阈强度）或高强度有氧运动（第一通气阈强度），肥胖青少年血清瘦素均出现显著下降，而且高强度运动明显降低了肥胖青少年的能量摄入[47]。Shapiro等[46]的研究显示，2周的自主转轮运动可明显提高衰老肥胖大鼠VTASTAT3的磷酸化水平，同时大鼠能量摄入及体重均显著降低。这提示运动可能通过提高VTA-DA神经元的瘦素敏感度降低肥胖大鼠摄食量。值得注意的是，在VTA除了DA神经元表达LepR，谷氨酸能神经元、γ-氨基丁酸能神经元同样表达LepR[32]。因此，运动干预改善肥胖大鼠VTA-STAT3信号转导并不一定仅限于DA神经元。

5 小结及展望

综上所述，VTA-DA神经元是调控享乐性进食的关键靶点，VTA-NAc-DA代谢改变及DA神经元对胰岛素、瘦素的应答反应降低，由此引发的过度进食与肥胖的发生发展密切相关。合理的运动锻炼除了增加能量消耗外，还可改善肥胖相关“胰岛素抵抗”及“瘦素抵抗”，这会通过胰岛素及瘦素信号途径影响VTA-DA神经元活动。同时，合理的运动还可通过调节DA代谢关键蛋白表达，调节奖赏系统功能，改善肥胖相关过度进食行为，发挥防治肥胖的作用。这可能是运动防治肥胖的重要神经生物学机制之一。今后的研究应关注VTA-DA神经元对运动锻炼应答的特定信号途径，阐明不同强度运动所产生的效果差异，以及不同肥胖人群过度进食运动干预方案的影响因素。