泮托拉唑钠注射剂联合氯吡格雷治疗急性心肌梗死伴消化道出血的临床研究

尹 霞 吴继雄 高德鸿 严 安

急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）属于急性冠状动脉综合征中病情较为严重的一类，具有发病急促、病死率高、预后效果欠佳的特点[1]。随着我国居民饮食结构和生活方式的改变，AMI发病率和患者人口基数快速增加，给医疗机构和患者自身带来了沉重负担[2-3]。临床上常用抗血小板药物氯吡格雷、阿司匹林等药物对于AMI的疗效也较为确切，可以广泛用于全身循环系统障碍的疾病预防和治疗，长期服药可以通过抑制血小板的聚集实现对AMI的二级预防，但是也有研究表明，长期服用氯吡格雷对胃部有一定影响[2,4]。氯吡格雷对消化系统的黏膜无直接损害作用，但是其能通过抑制血小板释放来阻碍胃黏膜内皮细胞的增生，延缓溃疡的修复。AMI患者往往存在应激性溃疡的并发症，加之抗血小板药物的综合影响，往往容易诱发患者消化道的出血。因此，AMI患者的抗栓治疗和消化道出血的控制是存在一定矛盾的，关键点在于抗栓、止血、抗酸之间的平衡[4-6]。有研究表明，胃部pH环境是消化系统止血的基础和重要前提，当胃部pH持续高于6.0时，血小板功能会被明显激活，其所形成的血栓也不易被胃酸所消化，可以显著降低消化系统再出血的发生风险。泮托拉唑钠为临床上常用的强效胃酸抑制剂，其能选择性作用胃黏膜，高效抑制氢钾离子ATP酶，显著抑制胃酸的释放，保护胃黏膜免受自身消化作用的副性影响[7-10]。本研究利用药物的协同作用，尝试在泮托拉唑钠静脉滴注进行抑酸止血的基础上，联合发挥氯吡格雷的止血和抗栓作用，分析该种联合用药方式对患者的具体治疗作用。

对象与方法

一、一般资料

纳入2014年4月～2016年9月在汉川市人民医院住院治疗的93例急性心肌梗死伴发消化道出血患者。按入院顺序随机分为空白对照组、条件对照组、实验组，各31例。三组性别、冠脉病变支数、年龄、BMI值等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。三组患者均衡性较好，具有可比性。

二、入选标准

1.诊断标准

急性心肌梗死的判断参照《急性心肌梗死诊断和治疗指南》[3]；消化道出血的判断则参照《消化道出血的鉴别诊断与治疗》[4]。

2.纳入标准

无高血压、糖尿病、肾功能不全疾病；无血液系统疾病、凝血功能障碍或出血倾向的患者；无复合型消化性溃疡、肿瘤和痔疮；患者年龄55～65岁。本研究获汉川市人民医院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

3.排除标准

急性心肌梗死再发病例；心脏或消化系统接受过外科手术；近期服用过PPI或胃黏膜保护剂等药物；血小板低于1.0×1011/L患者；对实验用药存在过敏史和不良反应。

三、治疗方法

三组患者均进行急性心肌梗死的基础治疗，包括急性期的处理（镇静止痛、药物治疗、再灌注治疗），同时采取二级预防措施（饮食习惯和生活习惯的改变），针对消化道出血症状采取不同的预防和治疗措施。

表1三组基本情况比较

1.空白对照组

静脉滴注泮托拉唑钠 （75 mg）和生理盐水配伍溶液，1次/d。

2.条件对照组

静脉滴注泮托拉唑钠 （75 mg）和木糖醇的配伍溶液，1次/d。

3.实验组

静脉滴注泮托拉唑钠（75 mg），同时口服氯吡格雷片剂，1次/d。

四、观察指标

1.消化系统出血症状改善情况

根据患者具体的临床表现（呕血、便血、腹痛情况）和检查结果结果（粪隐血实验阳性、胃镜检查胃部和十二指肠处于溃疡活动期）进行评定。显效：呕吐和便血症状消失，生命体征平稳，实验室检查阴性）；有效：临床症状减轻，实验室检查部分阴性；无效：症状未改善。

2.PGE2含量

于患者入院治疗期间，治疗前、第1天、第3天、第7天分别取静脉血标本共进行四次检测。

3.症状和体征缓解时间

记录患者消化道出血、腹痛、反酸烧心停止时间。

五、统计处理

采用统计软件SPSSl8.0进行数据处理。计量资料以x±s表示，多组比较采用方差分析；同一指标多个时点重复测量，采用重复测量方差分析，两两比较行SNK-q检验。无序分类资料以%表示，采用χ2检验；等级分类资料采用秩和检验。检验水准α＝0.05。

结 果

一、三组消化系统出血症状改善情况

实验组消化系统出血症状改善程度明显优于空白对照组条件对照组（P均＜0.014）；而空白对照组和条件对照组之间的差异无统计学意义（P＞0.014）；见表2。

注：三组消化系统出血症状改善程度比较，H＝24.546，P＝0.000；空白对照组与条件对照组比较，Z＝-1.993，P＝0.046 （＞0.014）；空白对照组与实验组比较，Z＝-4.465，P＝0.000；条件对照组与实验组比较，Z＝-3.459，P＝0.000

二、三组PGE2含量比较（表3）

三组PGE2含量的重复测量方差分析，Mauchly“球对称”检验，P ＜ 0.001，使用 Greenhouse-Geisser（G-G）法的“球对称”系数进行校正。三组PGE2含量存在明显差异 （F＝22.480，P＜0.001），说明不同组患者PGE2含量的差异有统计学意义。不同时点存在明显差异（F＝64.121，P＜0.001），说明时间因素对PGE2含量的影响明显。时间与分组之间存在交互作用（F ＝33.410，P ＜0.001），说明患者 PGE2含量随时间改变的速度不一致。

三、三组症状和体征缓解时间的比较

三组消化道出血停止时间存在显著差异（P＜0.001），实验组＜条件对照组＜空白对照组，两两比较均存在显著差异（P均＜0.001）。三组腹痛消失时间存在显著差异（P＜0.001），实验组＜条件对照组＜空白对照组，两两比较均存在显著差异（P均 ＜0.01）。 三组反酸烧心消失时间存在显著差异 （P＜0.001），实验组＜条件对照组＜空白对照组，两两比较均存在显著差异（P均＜0.001）。见表4。

表3三组不同时点PGE2含量 ±s，ng/mL）

表3三组不同时点PGE2含量 ±s，ng/mL）

注：*实验组比较，P＜0.001

组别 n 治疗前 第1天 第3天 第7天空白对照组 31 186.92±17.85 175.03±19.23* 172.08±21.07* 164.89±23.46*条件对照组 31 187.30±16.99 171.08±12.44* 168.80±12.54* 155.45±15.67*实验组 31 187.05±16.42 154.32±10.08 141.25±10.01 139.09±23.38 F值 - 0.004 17.957 38.015 11.804 P值 - 0.996 0.000 0.000 0.000

表4三组症状和体征缓解时间的比较 ±s，d）

表4三组症状和体征缓解时间的比较 ±s，d）

注：*与实验组比较，P<0.001；#与条件对照组比较，P<0.01

组别 n 消化道出血停止 腹痛消失 反酸烧心消失空白对照组 31 2.04±0.42*# 4.27±1.28*# 3.95±0.79*#条件对照组 31 1.73±0.15* 3.55±0.41* 3.01±0.66*实验组 31 1.12±0.11 2.39±0.36 2.41±0.43 F值 - 96.570 43.218 45.023 P值 - 0.000 0.000 0.000

讨 论

急性心肌梗死是临床急诊科常见的一种危重症，其治疗的关键是及时开通梗死部位相关的动脉通道，药物治疗的主要原理是抗血栓治疗[12]。但是AMI患者由于机体处于高度应激状态，胃黏膜的局部微循环不能满足正常生理需求，造成黏膜发生急迫性缺血和缺氧，氢离子任意弥散引发消化系统血管和黏膜屏障的严重损害[13]。因此，消化系统出血是抗栓治疗过程中不可回避、最为常见的非心源性并发症。随着循证医学的发展，联合用药提升临床疗效的相关研究日益增多，比如泮托拉唑钠联合和木糖醇用于AMI患者，被证明治疗消化道出血的疗效优越[14]。易永郁指出，泮托拉唑钠具有抑酸专一性强、耐酸能力好的特点，而木糖醇联合用药可以对患者实现代谢功能的同时保护胃黏膜，该配伍用药方法可以提高临床有效率[8]。

本研究显示，实验组消化系统出血症状改善程度明显优于高于空白对照组和条件对照组。美国心脏学会和美国胃肠病学会曾于2008年联合发表《减少抗血小板药物和NSAIDS的消化道出血风险专家共识》，提出AMI患者抗栓治疗的同时可以服用PPIs（质子泵抑制剂），AMI治疗的基础依然是抗栓，即便氯吡格雷药物本身会阻碍血管生长因子的释放，从而延缓溃疡恢复速度，存在增加消化道出血的风险。我们依靠泮托拉唑钠来对抗或预防消化道的功能紊乱，改善胃肠道微循环的障碍[15-17]。而实验组患者相比条件对照组中泮托拉唑钠、木糖醇的组合方式，其疗效更佳，具体原因值得进一步深入研究。同时，赵亚男[13]的相关研究指出，奥美拉唑虽然可以降低氯吡格雷药物对血小板受体的抑制效果，但是奥美拉唑和氯吡格雷联合使用不存在相互影响的情况。同时，AMI患者短期应用氯吡格雷不会增加外科手术主要不良心血管事件（major adversecardiac event,MACE）的发生率。因此，该两种药物要达到预期临床疗效，最关键是把握用药剂量和方式的把控。

一般来说，AMI患者若没有发生消化系统出血，是不需要停用氯吡格雷药物的，若是患者已经发生反酸、腹痛等消化系统症状，则需要适当降低氯吡格雷的用药剂量，而不能瞬间中断，否则会极大提升动脉血栓风险，使AMI病情进一步恶化和复杂。与此同时，提升泮托拉唑钠用药剂量可以预防消化系统出血的发生[14,17]。研究发现，三组PGE2含量的重复测量方差分析，三组PGE2含量存在差别，说明不同治疗方案对患者PGE2产生了显著影响。同时，不同时点PGE2含量存在差别，说明时间因素对PGE2含量有一定影响。而时间与分组之间存在交互作用，正向交互还是负向交互则需进一步深入研究加以验证。实验组血清中PGE2含量的显著降低表明胃黏膜修复状态较好，一方面，PGE2有促进胃部碳酸氢盐的分泌功能，不利于氢离子的弥散。另外，PGE2引发的内脏血管剧烈扩张会增加消化道的出血量和出血风险[12,18]。三组消化道出血停止时间、腹痛消失时间、反酸烧心消失时间的差异有统计学意义。实验组症状消失时间最短，而空白对照组患者症状消失时间最长，这与患者消化道出血或渗血病情的改善有关。

综上所述，AMI患者若没有发生消化系统出血可以单纯性使用氯吡格雷进行抗血栓治疗，但若已经发生消化道的出血，联合静脉滴注泮托拉唑钠联合口服氯吡格雷治疗AMI仍然是有效的，其疗效确切而显著，但关键点是用药剂量的控制、调整及具体使用方法。