吸入糖皮质激素联合化痰降气活血汤对哮喘-慢阻肺重叠综合征患者病情、诱导痰细胞分类及内皮细胞功能的影响

李学玲,马政权

(1.宝鸡职业技术学院医学院，陕西 宝鸡 721013；2.陕西省西安市第九医院，陕西 西安 710054)

哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)是以持续气流受限为特征，兼具哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关临床特征的一类呼吸道疾病，与单纯哮喘或COPD相比，ACOS患者病情更严重，急性加重次数更频繁，常伴有一定程度呼吸困难，其肺功能损害更严重，表现为吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.7或FEV1%<80%[1-2]。目前，关于ACOS的治疗是呼吸科学术界研究的重点，2014年慢阻肺全球防治创议(GOLD)更新版提出了使用长效支气管舒张剂(抗胆碱药或β2受体激动剂)、吸入用糖皮质激素治疗该病，尤其以吸入用糖皮质激素作为治疗ACOS的基础疗法[3-4]。虽然以上西医循证医学疗法能够缓解患者临床症状，提高生活质量，但其整体疗效仍不甚满意，且长期应用存在一定的不良反应。近些年，中西医结合治疗方案逐渐应用于ACOS治疗当中，且获得不错的临床疗效。本研究观察了吸入用糖皮质激素联合化痰降气活血汤治疗对ACOS患者病情、诱导痰细胞分类、内皮细胞功能的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取西安市第九医院2015年1月—2016年10月收治的100例ACOS患者为研究对象，患者诊断参照2014年慢阻肺全球防治创议(GOLD)更新版相关标准[3]和文献[5]，均为稳定期，吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.7或FEV1%<80%；患者同意参加本项研究并自愿签署知情同意书。排除妊娠及哺乳期妇女，严重的心、肝、肾功能障碍者，肺结核、肺癌、矽肺、支气管扩张、气胸、自身免疫系统疾病、血液系统疾病、凝血功能障碍者。将100例纳入研究的患者随机分为2组：观察组50例，男29例，女21例；年龄53～74(58.1±8.0)岁；病程2～14(7.3±2.0)年。对照组50例，男30例，女20例；年龄51～77(59.0±9.5)岁；病程3～15(8.0±2.1)年。2组基本资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均给予常规治疗，包括吸氧、止咳化痰、解痉平喘、扩张支气管(抗胆碱药或β2受体激动剂)等，对照组在此基础上给予吸入用糖皮质激素丙酸氟替卡松吸入气雾剂(英国GlaxoSmithKline，注册证号H20130190)250 μg吸入，2次/d，剂量可根据患者症状进行调整，连续应用12周。观察组在对照组治疗基础上内服自拟化痰降气活血方，组方：陈皮15 g、法半夏12 g、黄芪15 g、红花15 g、金瓜蒌12 g、当归10 g、郁金12 g、川芎15 g，每日1剂，水煎早晚各服250 mL，连服12周。

1.3观察指标 ①记录2组治疗前后慢性阻塞性肺疾病评分(CAT)、哮喘患者症状评分(ACT)、呼吸困难评分(MRC)、平均急性加重次数。其中CAT评分包括咳痰、咳嗽、胸闷、睡眠、精力、情绪、运动和日常活动共8个涉及问题，每个项目分级为0～5分，总分为40分，评分越高则疾病病情越重[6]。ACT评分满分25分，<20分为哮喘病情未控制，20～24分为哮喘病情基本控制，25分表示哮喘病情完全控制[7]。MRC评分分为5个级别：0分为患者费力活动的时候发生呼吸困难；1分为患者平地快步走或者爬小坡时候出现呼吸困难；2分为患者平地快步走时需停下来休息；3分为患者平地行走100米时需要停下来喘气；4分为患者穿衣脱衣时可出现呼吸困难[8]。②采用德国耶格公司MasterSereen肺功能检测仪检测患者治疗前后的肺功能，主要检测指标包括FEV1/FVC%、FEV1%。③记录2组治疗前后诱导痰细胞学分类和计数，包括嗜酸性粒细胞(EOS)、中性粒细胞(NEU)、单核-巨噬细胞(MON)、淋巴细胞(LYM)百分比。④诱导痰收集方法：嘱患者首先清除鼻腔、口腔分泌物，诱导前15 min让患者吸入沙丁胺醇400 μg，之后给予超声雾化吸入浓度为3%高渗盐水，鼓励患者主动用力排痰，收集不少于1 mL的痰液至培养皿，加入4倍体积的0.1%DTT孵育，震荡10 min后，离心15 min (离心条件：3 500 r/min)后采用浓度为4%的多聚甲醛固定15 min，给予苏木精-伊红(HE)染色，高倍镜下观察细胞分类计数。⑤采用ELISA法检测2组治疗前后内皮细胞功能指标血清一氧化氮(NO)和内皮素-1(ET-1)水平，严格按照试剂盒说明书操作。

2 结 果

2.12组治疗前后CAT、ACT、MRC评分及平均急性加重次数比较 2组治疗后CAT、MRC评分均明显低于治疗前(P均<0.05)，ACT评分明显高于治疗前(P均<0.05)，平均急性加重次数少于治疗前(P均<0.05)，且观察组各指标改善情况均优于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后FEV1%、FEV1/FVC比较 2组治疗后FEV1%、FEV1/FVC均显著改善(P均<0.05)，且观察组上述指标改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后CAT、ACT、MRC评分及平均急性加重次数比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后SGRQ量表积分比较 2组治疗后SGRQ量表中的症状部分、活动部分、疾病影响部分及总分均显著低于治疗前(P均<0.05)，且观察组上述评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后FEV1%、FEV1/FVC比较 例(%)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后诱导痰细胞分类比较 2组治疗后诱导痰细胞分类中EOS、NEU、MON百分比均明显降低(P均<0.05)，LYM百分比均明显增高(P均<0.05)，且观察组改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后SGRQ量表积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后诱导痰细胞分类比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组治疗前后血清NO、ET-1水平比较 2组治疗后血清NO水平明显高于治疗前(P均<0.05)，ET-1水平明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后血清NO、ET-1水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

ACOS临床表现兼具哮喘和COPD的特征，且较任何一种单纯的哮喘或COPD症状重，同时可伴有不同程度的呼吸困难，肺功能损害明显，严重影响患者工作生活和生活质量。随着临床对于ACOS发病机制的深入研究，发现免疫炎性反应和气道高反应性是ACOS与哮喘、COPD共同的发病环节，ACOS患者小气道上皮细胞中大量炎细胞如嗜酸性细胞、中性粒细胞、单核-巨噬细胞等激活，黏附浸润，同时合成大量炎性因子和炎性介质如IgE损伤气道黏膜，诱发气道高反应性，引起小气道痉挛、平滑肌增生、肺泡结构功能破坏[9]。通过诱导痰细胞分类检查发现，EOS、NEU和MON百分比显著升高，而反映机体免疫功能的LYM百分比下降[10-11]。另外反映内皮细胞功能的NO/ET-1表达失衡在哮喘、COPD等疾病的发生发展、预后转归中发挥了重要作用[12-13]。NO与ET-1是由内皮细胞分泌的炎性因子，两者互为拮抗，但炎性反应损伤内皮细胞后，ET-1表达增加，而NO表达下降，引起气道痉挛收缩，平滑肌细胞增殖和气道重构，还能够引起血小板黏附聚集功能增强，增加肺微循环障碍，引起ACOS[14]。

吸入用糖皮质激素是目前国际相关指南推荐的最常用的治疗ACOS药物，本研究采用的丙酸氟替卡松吸入气雾剂是一种新型的吸入性糖皮质激素，该药具有抗炎、抗过敏、抗氧化等作用，能够与抗胆碱能药物、长效β2受体激动剂联合应用，可有效抑制嗜酸性粒细胞、白细胞、单核细胞的聚集黏附，阻断炎性因子的合成释放，减轻气道黏膜炎症反应和炎性水肿，上调气道黏膜中β2受体敏感性，抑制气道平滑肌细胞的增殖和迁移，从而发挥抗气道重构的功效[15]。虽然采用ICS治疗能够缓解患者病情，改善肺功能和生活质量，但并不能完全遏制肺功能的继续恶化，同时长期治疗存在不良反应，患者依从性差。

中医学中无ACOS的专有疾病名称，但结合哮喘、COPD共有的临床特征将其归纳为 “肺胀”“喘证”“哮证”的范畴，并认为其发病病机为患者喘闷日久，加之体虚、外感风邪等，引起痰瘀阻肺，肺气上逆，肺失布散津液，导致血瘀脉络、津液凝聚而发本病。因此治宜化痰降气活血，方中半夏燥湿化痰；厚朴、陈皮行气健脾，燥湿化痰，降逆止呕；黄芪扶正祛邪、补益脾肺，能够调节机体免疫功能，抑制IL-6、TGF-1β和VEGF等炎症因子的表达，从而抑制气道平滑肌细胞增殖和气道重塑，显著改善肺功能[16]；金瓜蒌降气平喘、清热化痰；郁金、红花、川芎、当归活血通络化瘀，其中川芎能够抑制炎性反应，清除氧自由基，阻断血小板激活，改善肺组织微循环，保护血管内皮细胞功能，能够显著缓解COPD临床症状，提高肺功能和生活质量[17]。诸药合用共奏益气化痰、降气平喘、活血化瘀的功效。

本研究结果显示，2组治疗后CAT、MRC评分，SGRQ量表中的症状部分、活动部分、疾病影响部分及总分，诱导痰细胞分类中EOS、NEU、MON百分比和血清ET-1水平均显著降低，ACT评分、LYM百分比和血清NO水平均显著升高，平均急性加重次数明显减少，肺功能均显著改善，且观察组各指标改善情况均优于对照组。提示吸入用糖皮质激素联合化痰降气活血汤治疗ACOS能够显著缓解病情和呼吸困难，降低急性加重频率，提高肺功能和生活质量，机制可能与调节机体免疫炎性反应、改善内皮细胞功能有关。