不同剂量芬吗通对围绝经期综合征的疗效比较

张仟仟

围绝经期综合征主要临床症状为月经紊乱、情绪焦虑、抑郁、潮热出汗，伴有失眠、易怒、头痛、头昏、白带减少、心前区不适、关节疼痛等症状，绝经晚期会出现心血管系统疾病、骨质疏松等症状，其症状多与激素缺乏密切相关[1]，因此，临床上出现了激素补充治疗的理念。芬吗通是一种雌、孕激素序贯制剂，由17-β雌二醇与地屈孕酮组成，其中17-β雌二醇结构与人体内天然存在的雌激素相同，地屈孕酮是一种具有高度孕激素选择性的“逆转”孕酮衍生物，可用于所有相对或绝对内源性孕激素缺乏的情况。目前临床上芬吗通改善围绝经期综合征疗效肯定，易被患者接受，但激素补充治疗需要长期服用，会对患者产生一定不良反应，而目前探讨激素补充治疗的最佳剂量（即应用低剂量达到相同的治疗效果且降低不良反应）是围绝经期综合征研究的热点[2]，而关于芬吗通的最佳剂量的研究较少。因此，本研究探讨了不同剂量芬吗通对围绝经期综合征的治疗效果及不良反应，为临床应用最佳剂量芬吗通治疗围绝经期综合征提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选择2012年1月～2017年1月医院收治的95例围绝经期综合征患者，年龄40～55（47.2±4.1）岁。纳入标准：符合围绝经期综合征的诊断标准[3]：自然停经≥6个月，子宫完整，血清雌二醇＜110 pmol/L，血清卵泡刺激素＞40 U/L，有绝经相关症状，无激素替代治疗史，无激素禁忌证。排除标准：已知或怀疑妊娠者；原因不明的子宫内膜增生或阴道出血者；怀疑或已知与性激素相关的恶性肿瘤；严重肝肾功能障碍者；非生理性绝经；对芬吗通过敏者；阴道不规则出血者。根据入院先后顺序，分为A组与B组。2012年1月～2014年3月收治的为A组（49例），2014年4月～2017年1月收治的为B组（46例），两组年龄、绝经年龄等比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究所有患者均知情同意，且经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组均给予芬吗通（荷兰Abbott-Biologicals B.V.，注册证号 H20150346）治疗，A 组给予常规剂量芬吗通进行治疗，第1～14片每片含2 mg 17-β 雌二醇，15～28 片每片含 2 mg 17-β 雌二醇及10 mg地屈孕酮；B组给予低剂量芬吗通进行治疗，第 1～14片每片含 1 mg 17-β 雌二醇，15～28片每片含2 mg 17-β雌二醇及10 mg地屈孕酮。两组均1片/d，按顺序连续服用28 d，28 d为1个疗程。1个疗程结束后，不停药开始服用下疗程药物，均连续治疗6个疗程。

1.3 观察指标 （1）分别在治疗前后，对患者进行Kuppeman评分，包括感觉异常、潮热出汗、焦躁、抑郁、疲倦乏力、头晕、肌肉及关节痛、心悸、头痛、皮肤异常感觉等，每项分为4级，计0～3分，0分为无，1分为有时，2分为经常，3分为严重。各项评分相加为总分，总分为0～51分，评分越高，症状越严重。Kuppeman评分＜6分为正常，6≤评分＜15分为轻度，15分≤评分＜30分为中度，≥30分为重度；（2）在治疗前后1 d清晨，采集患者空腹静脉血5 ml，采用放射免疫分析法检测血清卵泡刺激素、黄体生成素及雌二醇水平；（3）在治疗前后1 d，将B超阴道探头置于阴道穹庐部，行纵横向扫查，测量子宫内膜厚度；（4）记录患者治疗期间的不良反应发生情况，包括乳房胀痛、头痛、阴道出血及体重增加。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件分析数据，计数资料以百分率和例数表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后Kuppeman评分比较 治疗前，两组Kuppeman评分比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组Kuppeman均明显降低，A组Kuppeman评分虽低于B组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1两组治疗前后Kuppeman评分比较

2.2 两组治疗前后性激素比较 治疗后两组卵泡刺激素、黄体生成素均明显下降，雌二醇均明显升高（P＜ 0.05），但组间比较无统计学差异（P＞ 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后子宫内膜厚度比较 与治疗前相比，治疗后两组子宫内膜均明显增厚，且A组明显厚于B组（P＜0.05）。见表3。

表3两组治疗前后子宫内膜厚度比较（mm）

2.4 两组不良反应发生率比较 治疗期间，A组的不良反应发生率明显高于B组（P＜0.05）。见表4。

3 讨论

围绝经期综合征严重影响患者的生活质量，目前临床上主要采用激素替代治疗[4]。女性体内的雌二醇主要以17-β雌二醇为主，绝经后会下降80%～90%，导致大脑皮层内啡肽下降，产生围绝经期症状[5]。目前研究认为，激素补充治疗是提高绝经女性生活质量的重要方式，而加用孕激素可有效地保护子宫内膜，从而维持围绝经期代谢平衡，因此，临床推荐使用雌孕激素序贯疗法[6]，本研究即采用了芬吗通连续序贯给药治疗围绝经期综合征。

本研究结果显示，与治疗前相比，两组治疗后Kuppeman评分均明显低于治疗前，表明治疗后两组的临床症状均有显著改善。虽然治疗后A组Kuppeman评分略低于B组，但差异无统计学意义（P＞0.05），说明低剂量芬吗通治疗围绝经期综合征与常规剂量的疗效相当。

表2两组治疗前后的性激素比较

表4两组治疗期间不良反应发生率比较［n（%）］

女性进入围绝经期后，雌激素、孕激素分泌减少，导致下丘脑-垂体-卵巢轴活动规律发生改变，引起卵泡刺激素及黄体生成素增高、雌二醇降低[7]。本研究结果表明，与治疗前对比，治疗后两组的卵泡刺激素、黄体生成素均明显下降，雌二醇均明显升高，但组间比较无统计学差异，表明通过外源性补充性激素活性物质，可显著调节患者体内的性激素平衡，而治疗后两组性激素水平相当，表明低剂量芬吗通调节患者性激素平衡的作用与常规剂量相同。

正常月经周期中，雌激素会促进子宫内膜增殖，进入分泌期后停止增殖，正常生理状态下，上皮生长遵循“增殖而后停止”的周期性程序。但围绝经期时，患者的性激素分娩减少，卵巢功能衰竭，子宫内膜萎缩变薄。如果单用雌激素，子宫内膜不断增生，会升高子宫内膜增生及癌变的发生率，而加用孕激素会降低子宫内膜癌的发生率[8]。本研究结果表明（表3），治疗后两组的子宫内膜厚度均明显增厚，且A组明显厚于B组，表明低剂量芬吗通不会引起子宫内膜厚度过度增生，可降低患者发生子宫内膜癌变的风险。

两组服药期间均出现轻度乳房胀痛，但经乳腺彩超检查均无异常，均持续服药，完成治疗。部分患者服药第2个疗程时出现头痛，但1 w后好转，也服药至结束。部分患者每个疗程中均有阴道出血症状，量少，4～7 d干净，无不规则出血。由于预先告知了患者出血模式及有关信息，提高了患者的治疗依从性，均完成治疗。有些患者体重增加，可能是由于芬吗通补充雌激素，促进水钠潴留，促进孕激素、脂肪沉积的蛋白质同化所致，也可能与治疗后症状改善，引起患者食欲增加有关[9]。本研究结果表明，A组的不良反应发生率明显高于B组（P＜0.05，表4），说明低剂量芬吗通较常规剂量安全。

综上所述，低剂量芬吗通对围绝经期综合征的症状改善及性激素影响与常规剂量相当，但不良反应及子宫内膜增加较常规剂量少，表明低剂量芬吗通治疗围绝经期综合征的安全性更好。