医用臭氧配合羟考酮缓释剂治疗中重度癌痛的临床观察*

(中国医科大学附属盛京医院 疼痛科，辽宁 沈阳 110004)

肿瘤的发病率逐年上升，全世界每年新发病例超过1 000万。疼痛是患者最常见、最恐惧的症状之一，引起或加重患者的焦虑、抑郁、愤怒等情绪，严重影响患者日常活动、自理能力、交往能力及整体生活质量，使患者身体和心理遭受双重打击[1]。统计显示，89.1%的肿瘤患者存在焦虑症状，其中的68%存在中重度疼痛[2-3]。吗啡及羟考酮缓释剂等阿片类药物常规用于治疗中重度癌痛，但由于其耐受性、呼吸抑制等诸多不良反应，限制了阿片类药物的使用。因此，如何更好地缓解癌痛并且减少相关副作用是临床医生需要解决的问题。医用臭氧具有抗炎、镇痛、强氧化等作用，在疼痛治疗中广泛应用[4]。杨继群等[5]的研究表明三氧血回输治疗可提高晚期肿瘤患者的生活质量。本文旨在研究医用臭氧联合羟考酮缓释剂治疗中重度癌痛的临床效果及对患者精神状态、生活质量的影响，指导临床应用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年7月-2016年8月中国医科大学附属盛京医院疼痛科收治的80例癌痛患者为研究对象。入选标准:①所有患者经影像学或者病理诊断为恶性肿瘤患者；②数字评价量表(numerical rating scale,NRS)≥5分。③疼痛时间＞3个月的慢性癌痛患者。排除标准:①不能口服药物及恶病质患者；②阿片类药物过敏及滥用者；③严重全身系统疾病、肝肾功能严重异常和精神疾病不能配合者；④医用臭氧禁忌者:甲状腺功能亢进、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷症；⑤凝血功能障碍或血小板异常有自发出血倾向；⑥年龄＜80岁或＞20岁；⑦妊娠患者。采用随机对照方法，分为联合组和羟考酮组，每组40例，联合组给予医用臭氧联合羟考酮缓释剂治疗，羟考酮组单纯给予羟考酮缓释剂治疗。经医院伦理委员会批准，签署知情同意书。

1.2 治疗方法

医用臭氧治疗方法:采用自体血回输技术，患者仰卧位，抽出患者肘部静脉血100 ml，然后与100 ml浓度为47 mg/ml的医用臭氧混合均匀后回输至患者体内，治疗1次/d，共10次。

1.2.1 羟考酮缓释剂镇痛方法 非阿片类药物耐受患者羟考酮缓释剂起始剂量为10 mg；阿片类药物耐受的患者将药物等量换算后增加10%作为初始剂量，12 h口服1次。爆发痛处理:给予口服盐酸吗啡片，剂量为24 h使用的阿片类药物换算成吗啡口服用量的25%。第2天羟考酮缓释剂剂量根据前1天阿片类药物总量及NRS评分调整:NRS≥7分，剂量增加50%～100%；NRS≥4分，剂量增加25%～50%；NRS≤3分，维持原有剂量。经过2～3 d滴定后将疼痛控制在NRS≤3分，爆发痛次数＜3次。

1.2.2 记录指标与处理 记录两组治疗前、治疗后2周、出院1个月的NRS评分、抑郁评分、生活质量评分、羟考酮缓释剂及吗啡剂量。记录治疗过程中出现的各种不良反应并给予对症处理。

1.3 观察指标与评价标准

NRS评分方法:用0～10共11个点来描述疼痛强度。0为无痛，10为最剧烈的疼痛。

抑郁评分使用抑郁自评量表(self-rating depressive scale,SDS):53～62分为轻度抑郁，63～72分为中度抑郁，＞72分为重度抑郁。

生活质量评分采用健康调查简表(the MOS item short from health survey,SF-36)来评估患者的生活质量，SF-36包括36个条目和8个维度，通过计算得出生理总分(physical component summary,PCS)和心理总分(mental component summary,MCS)数值。PCS为生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康4个维度的平均值；MCS为生命活力、社会功能、情感职能、心理健康4个维度的平均值。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，两组数据多时间比较采用重复测量设计的方差分析，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

两组患者的性别、年龄及疼痛持续时间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 两组NRS评分及抑郁评分比较

两组NRS评分比较，采用重复测量设计的方差分析，结果:①不同时间评分有差异(F=996.106，P=0.000)；②两组评分无差异(F=1.201，P=0.276)；③两组评分变化趋势无差异(F=1.953，P=0.145)。两组抑郁评分比较，采用重复测量设计的方差分析，结果:①不同时间评分有差异(F=70.185，P=0.000)；②两组评分有差异(F=6.278，P=0.014)；③两组评分变化趋势无差异(F=4.754，P=0.100)。见表2。

2.3 两组患者生活质量评分情况

两组PCS评分比较，采用重复测量设计的方差分析，结果:①不同时间评分有差异(F=451.896，P=0.000)；②两组评分有差异(F=19.603，P=0.000)；③两组评分变化趋势有差异(F=13.014，P=0.000)。两组MCS评分比较，采用重复测量设计的方差分析，结果:①不同时间评分有差异(F=294.452，P=0.000)；②两组评分有差异(F=15.190，P=0.000)；③两组评分变化趋势有差异(F=6.120，P=0.003)。见表3。

2.4 两组患者药物用量比较

两组羟考酮缓释剂用量比较，采用重复测量设计的方差分析，结果:①不同时间的用量有差异(F=60.074，P=0.000)；②两组用量无差异(F=3.015，P=0.086)；③两组用量变化趋势无差异(F=2.419，P=0.092)。两组吗啡用量比较，采用重复测量设计的方差分析，结果:①不同时间的用量有差异(F=9.715，P=0.000)；②两组用量无差异(F=2.147，P=0.147)；③两组用量变化趋势有差异(F=10.019，P=0.000)。见表4。

2.5 两组患者不良反应情况

两组患者治疗期间均未出现严重不良反应，出现不良反应患者给予对症治疗。两组患者发生恶心呕吐、嗜睡及瘙痒不良反应比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，联合组少于羟考酮组。联合组患者在臭氧自体血回输过程中发生恶心1例，头晕、冷汗1例，休息后缓解。见表5。

表1 一般资料比较 (n =40)

表2 NRS评分及抑郁评分比较 (n =40，±s)

表2 NRS评分及抑郁评分比较 (n =40，±s)

注:†与羟考酮组比较，P ＜0.05

组别治疗前治疗后2周出院1个月NRS评分联合组6.75±1.062.05±0.781.73±0.68羟考酮组6.63±1.132.33±0.762.03±0.73抑郁评分联合组65.90±7.7954.43±5.90†51.73±5.96†羟考酮组64.63±7.2258.65±6.8155.78±6.23

表3 生活质量评分比较 (n =40，±s)

表3 生活质量评分比较 (n =40，±s)

注:†与羟考酮组比较，P ＜0.05

组别治疗前治疗后2周出院1个月PCS评分联合组34.28±9.4966.70±7.52†74.70±6.69†羟考酮组36.79±9.1060.07±6.4365.35±6.72 MCS评分联合组37.46±10.7064.85±7.15†71.23±5.67†羟考酮组38.13±11.1759.74±6.9262.96±6.30

表4 镇痛药物用量比较 (n =40，±s)

表4 镇痛药物用量比较 (n =40，±s)

注:†与羟考酮组比较，P ＜0.05

组别治疗前治疗后2周出院1个月羟考酮缓释剂/mg联合组57.50±15.1562.50±13.73†67.50±14.81†羟考酮组60.00±17.5469.00±13.5574.50±14.31吗啡/mg联合组34.63±11.7928.63±9.13†32.88±12.03†羟考酮组32.13±10.0634.00±9.8239.38±13.17

表5 不良反应比较 [n =40，例(%)]

3 讨论

癌痛是一种混合性疼痛，机制复杂，包括外周及中枢的神经敏化、局部微环境改变及肿瘤自身的作用等。中重度癌痛的药物治疗主要为阿片类药物，以口服为主，常见的不良反应包括恶心呕吐、瘙痒、便秘等。目前国际上推荐癌痛治疗使用联合多模式镇痛，即联合使用作用机制不同的药物或治疗方法，减低每种药物的剂量，相对降低药物不良反应，提高镇痛效果[6]。本研究将医用臭氧联合奥施康定用于治疗中重度癌痛，结果显示医用臭氧能够减少阿片类药物的用药量及相关副作用，改善患者的精神状态和生活质量。

本研究选用羟考酮缓释剂镇痛的原因为:①羟考酮缓释剂分为38%即释部分和62%缓释部分，因而能在1h内迅速起效，又能12 h持续镇痛。符合国际指南推荐的要求；②羟考酮口服生物利用度为87%，个体差异小。镇痛强度较强，为吗啡的2倍；③羟考酮缓释剂易于滴定，SALZMAN等[7]研究认为，羟考酮缓释片在慢性中重度疼痛的滴定治疗中与即释片没有明显差别，两者均具有良好的镇痛作用；④与其他药物联合应用不存在明显配伍禁忌[8]。本研究的观察结果也显示羟考酮缓释剂可以很好的控制中重度癌痛，并改善患者焦虑、抑郁情绪，与以往研究报道一致[9-10]。

臭氧也称三氧，被广泛的用于临床治疗，具有氧化和氧饱和作用；激活糖的磷酸戊糖旁路，增加红细胞内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)、2，3二磷酸甘油酸含量，增加还原型辅酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)生成，从而增加组织氧供和维持红细胞膜的完整性；可以发挥免疫激活和免疫调节作用；激活抗氧化酶，清除过多的自由基和过氧化物，减少对人体的损害[11]。

本研究结果显示，臭氧的应用减少镇痛药物用量，减少药物相关副作用，考虑与以下因素有关:①抗炎作用:臭氧抑制炎症因子释放，抑制前列腺素、缓激肽及致痛复合物的合成与释放；扩张血管，改善血液循环，提高局部氧浓度；诱导抗氧化酶，中和反应氧化产物发挥抗炎作用。②刺激血管内皮细胞释放NO，激活内源性阿片肽水平，产生镇痛作用。③氧自由基在外周及脊髓均有致痛作用，臭氧通过清除氧自由基起到镇痛作用。④减轻肿瘤治疗过程中的副作用，增强机体抗肿瘤功能并能够抑制肿瘤的复发和转移，减轻肿瘤本身导致的疼痛[12]。赵铭等[13]的研究也得出臭氧能够有效抑制神经病理性疼痛。SF36表格广泛的用于评估患者的心理及躯体状态，被认为可以很好地体现患者的生活质量及焦虑、抑郁情况，本研究显示臭氧能够明显改善患者的生活质量及抑郁状态，与相关研究报道结论一致[14]。考虑与臭氧提高患者免疫力、加快新陈代谢、疼痛减轻、不适感减轻、精神状态改善等有关。

医用臭氧的副作用为十万分之七，臭氧在临床应用中的浓度为30～50 mg/ml，无致残、死亡的病例报道[15-17]。本研究选择47 mg/ml浓度的臭氧进行自体血回输治疗，40例患者均未出现明显不良反应，仅有2例患者分别出现恶心、头晕和出冷汗反应，考虑与患者自身身体素质欠佳有关，休息后缓解。在臭氧治疗过程中，血液回输速度不能过快，回输时间30 min左右，并且在治疗中密切观察患者的反应，及时发现问题，掌握好三氧血自体回输的适应证和禁忌证，这样能更好地避免或者降低不良反应的发生。

医用臭氧配合羟考酮缓释剂治疗中重度癌痛，能够减少阿片类药物用量及相关副作用，无严重不良反应发生，明显改善患者抑郁状态和生活质量，在癌痛的治疗领域值得推广。