改良FOLFOXIRI方案作为三线或三线后方案治疗晚期结直肠癌的回顾性研究

王珍 郑松② 徐锡枫 钱元 张健

结直肠癌作为国内、外常见的恶性肿瘤之一，每年全球约100万例患者被确诊为结直肠癌，并且超过50万例患者直接或间接死于结直肠癌［1］。经过漫长的探索，虽然结直肠癌的治疗已经取得较长远的进步，但晚期结直肠患者的预后依然欠佳。

对晚期不可切除的转移性结直肠癌患者，首选姑息性系统化疗［2-4］。标准治疗失败的患者可加用靶向药物，后线可应用瑞戈非尼和三氟胸苷-Tipi嘧啶（TAS-102），或进入临床研究，但中国多数晚期结直肠癌患者通常经济上不能承受其昂贵的治疗价格，且基因检测的昂贵费用及多数医院不能常规开展也限制了靶向药物的应用，临床研究普及性较差，均不适用于我国人群。因此，临床上迫切需要一种新的治疗方案来延长晚期结直肠癌患者的生存期。有研究表明治疗过程中氟尿嘧啶类、伊立替康及奥沙利铂的应用均可有效改善预后［5］。本研究基于标准治疗失败的晚期结直肠癌患者，评估改良FOLFOXIRI方案作为后线治疗的疗效及不良反应，以期为我国晚期结直肠癌患者后线治疗提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析杭州市第一人民医院和杭州市肿瘤医院2011年1月至2016年12月收治的晚期结直肠癌患者。纳入标准：经病理学证实的不可切除的转移性晚期结直肠癌患者；ECOG评分≤1；具备RECIST1.1标准中的可测病灶；将奥沙利铂为基础或伊立替康为基础的化疗方案作为初始一线治疗方案，或二者互为一、二线治疗方案，治疗失败（疾病进展；患者不能耐受不良反应）后换用FOLFOXIRI方案。

1.2 方法

1.2.1 改良FOLFOXIRI方案 标准FOLFOXIRI方案：第1天，伊立替康180 mg/m2静脉输注＞90 min；续接奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸钙200 mg/m2持续静脉输注；续接5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2，从第1天起持续静脉泵入46 h；若联合贝伐单抗，第1天5 mg/kg静脉输注；每2周重复。另一种方案为第1天，伊立替康300～350 mg/m2静脉输注＞90 min；续接奥沙利铂130mg/m2、亚叶酸钙200 mg/m2持续静脉输注；第1～14天口服卡培他滨850～1 250 mg/m2，每天2次，随后休息7天；若联合贝伐单抗，则在第1天采用7.5 mg/kg静脉输注；每3周重复。

标准FOLFOXIRI方案中剂量是基于欧洲人群数据设定的，考虑到亚洲人群的基本特征及肿瘤进展的患者体力不能耐受高剂量的化疗，本研究对标准FOLFOXIRI方案进行了剂量减量（10%～15%）。其中伊立替康相关毒性主要表现在早发性或迟发性腹泻、脱水和严重中性粒细胞减少［6］。既往有研究显示伊立替康的剂量应该基于尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）的基因型来个体化调整［7］。在种族差异方面，亚洲人群中UGT1A1*28纯和突变仅为1.2%～5%，UGT1A1*6突变发生率高达13%～23%［8］，而杂合突变型者与野生型相比，其3级以上腹泻和中性粒细胞减少的发生风险较大，因此本研究中伊立替康减量较少（0～5%）。而奥沙利铂的神经毒性具有不可逆和累积效应［9-10］，减量较多（15%～20%）。治疗过程中同时进行预防性治疗，出现3～4级粒细胞减少时给予集落刺激因子，出现血小板减少时给予重组人白介素-11、重组人血小板生成素或输注血小板治疗等。如果出现患者不能耐受的不良反应、疾病进展，患者拒绝继续治疗或死亡，则停止治疗。

1.2.2 疗效评估 治疗前评估包括病史及体格检查、ECOG评分、血常规、血生化检测、肿瘤指标、心电图、胸部、全腹CT检查。治疗后每4个周期复查CT进行疗效评价，近期疗效评价参考由欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）、美国癌症研究所（NCI）、加拿大国家癌症研究所（NCIC）联合制定的“实体瘤疗效评价标准”（RECIST）［11］，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、病变稳定（stable disease，SD）及进展（progressive disease，PD），客观缓解率（objective remission rate，ORR）为 CR+PR，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为 CR+PR+SD。不良反应根据国立癌症研究所通用毒性反应标准（NCI-CTC）［12］进行分级，分为0～4级。

1.2.3 随访 采用门诊、电话等方式对研究纳入的13例患者进行随访，随访时间从患者首次确诊并治疗开始，至患者疾病进展或死亡，末次随访时间为2017年6月。

无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为从治疗开始当天直到第1次观察到疾病进展，总生存期（overall survival，OS）定义为从治疗开始当天直到观察到各种原因导致的死亡。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据处理，对生存数据采用Kaplan-Meier分析并绘制生存曲线。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效及安全性

本研究筛选出杭州市第一人民医院和杭州市肿瘤医院2011年1月至2016年12月应用奥沙利铂为基础或伊立替康为基础的化疗方案作为初始一线治疗方案，或互为一线和二线治疗方案，疾病进展后换用改良FOLFOXIRI方案的13例患者作为研究对象，中位年龄为54（41～68）岁。患者基线特征见表1。

全部患者均接受不良反应评估。13例患者共接收了62个周期化疗，中位化疗周期为4（1～8）个周期；最常见的不良反应是白细胞减少、血小板减少、贫血、周围神经病变，其中观察到的3～4级的不良反应有贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少，血小板减少和周围神经病变（表2）。在随访期间里，9例因疾病进展去世，其余4例仍在接受后续治疗，未出现治疗相关的死亡。

所有患者均进行了疗效评估。13例患者中有10例在4周期FOLFOXIRI方案化疗后按照RECIST进行了疗效评估。10例患者中未观察到CR病例，3例（30%）获得PR，6例（60%）获得SD，1例（10%）出现PD。在所有观察到的数据中，ORR为30%，CBR为90%。13例患者mPFS为4.5（95%CI：2.5～6.5）个月，由于观察时间较短，有4例患者未达到观察终点OS，mOS为14（95%CI：5.7～22.3）个月（图1）。

表1 患者基线特征（n=13）

2.2 联合靶向药物

13例患者中10例单纯应用改良FOLFOXIRI方案，3例联合靶向药物（贝伐单抗）。10例单纯应用改良FOLFOXIRI方案的患者中观察到主要不良反应有贫血、白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐和周围神经病变，其中3～4级不良反应有贫血、白细胞减少、血小板减少和周围神经病变；3例联合靶向药物的患者中3～4级不良反应为白细胞减少、中性粒细胞减少和周围神经病变（表3）。单纯应用改良FOLFOXIRI方案的患者，其中7例在4个周期化疗后疗效评价ORR为28.6%，CBR为85.7%，10例患者mPFS为4.5（95%CI：1.29～7.7）个月；其中1例未达到OS，其余患者mOS为14（95%CI：5.7～22.3）个月。3例联合靶向药物治疗的患者中，ORR为33.3%，CBR为100%，mPFS为6.0（95%CI：2.0～10.0）个月，均未达到观察终点OS。

表2 根据NCI-CTC分级观察到的不良反应 n（%）

图1 患者PFS及OS生存曲线

2.3 维持治疗

13例病例中有4例在应用改良FOLFOXIRI方案治疗过程中应用了卡培他滨单药维持治疗。9例单纯应用改良FOLFOXIRI方案的患者中观察到主要不良反应有贫血、白细胞减少、血小板减少，其中3～4级不良反应有白细胞减少、中性粒细胞减少，血小板减少、周围神经病变；4例应用了维持治疗的患者中可见3～4级贫血、白细胞减少、周围神经病变（表4）。单纯应用改良FOLFOXIRI方案的患者，其中6例在4个周期改良FOLFOXIRI方案化疗后疗效评价ORR为33.3%，CBR为83.3%，9例患者mPFS为3.4（95%CI：1.6～5.2）个月；其中1例未达到OS，1例失访，mOS为14（95%CI：3.7～24.3）个月。4例应用维持治疗的患者中，ORR为25%，CBR为100%，mPFS为5.5（95%CI：2.6～8.4）个月，仅1例达到观察终点。

表3 改良FOLFOXIRI方案组与联合靶向治疗组不良反应 n（%）

表4 改良FOLFOXIRI方案组与联合维持治疗组不良反应 n（%）

3 讨论

晚期不可切除的结直肠癌患者的标准治疗是系统性化疗，主要应用的是三类细胞毒性药物［13-14］（氟尿嘧啶类、伊立替康及奥沙利铂）。近几年，FOLFOXIRI也被列为转移性不可切除晚期结直肠癌患者初始治疗的一种选择。既往有2项随机Ⅲ期临床试验将其与FOLFIRI方案进行了对比［15-16］。GONO临床研究结果显示FOLFOXIRI显著提高了mPFS和mOS，而HORG研究则发现两个治疗组间的OS没有差异。两项研究均提示会增加不良反应，但均处于可控范围内。

经标准治疗后疾病进展的患者，仅接受最佳支持治疗后生存期为4～6个月［17-18］，而后线加用靶向治疗或进入临床研究在中国存在诸多限制，难以普及。因此，针对中国人群二线标准治疗后进展的晚期肠癌患者的治疗方案仍需要进一步研究。一项关于经氟尿嘧啶类联合奥沙利铂或伊立替康治疗后的晚期肠癌患者应用三药联合方案治疗的Ⅰ期临床试验研究结果显示，15例经过奥沙利铂或伊立替康，不联合靶向治疗后耐药的晚期肠癌患者中有5例治疗后经RECIST评估有效［19］。基于此本研究提出假设“在晚期结直肠患者治疗中氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康三药联合可以逆转氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康的耐药问题”。

本研究评估了经标准治疗失败后的晚期肠癌患者应用改良FOLFOXIRI方案的疗效及不良反应。值得注意的是，本研究针对的是经标准治疗失败后的晚期肠癌患者，其本身肿瘤负荷较大，这对mOS、mPFS也会有影响，但研究获得的ORR和CBR均较高。Chaix等［20］的研究入组了法国Georges-Francois Leclerc癌症中心2009年1月至2013年1月的49例经至少二线治疗后疾病进展后应用FOLFIRINOX联合贝伐单抗治疗的患者。与其相比，本研究mPFS（4.5个月vs.5.8个月）与mOS（14个月vs.11.9个月）均相仿，观察到的不良反应均出现，但程度较轻，推测这主要与本研究对化疗方案进行了改良，剂量不同程度下调有关。本研究13例病例中，所有观察到的不良反应均在既往将FOLFOXIRI方案作为一线治疗方案的研究中［15-16］出现过，药物相关的不良反应均在可控范围之内，未出现治疗相关的死亡。观察到的3～4级不良反应为白细胞减少、贫血、中性粒细胞减少、周围神经病变，未观察到3～4级腹泻。推测这可能与伊立替康的剂量下调有关。本研究由于受病例数和基因检测技术的限制，未能进一步研究腹泻与UGT1A1基因型的关系，但今后在应用改良FOLFOXIRI方案时，应关注UGT1A1非野生型的这类人群，可能需要更早的干预，以免发生迟发性腹泻或中性粒细胞减少。

虽然本研究结果与上述提出的“假设”相符，但三药联合化疗逆转氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康的获得性耐药的机制仍尚不清楚。伊立替康的药理作用是特异性地与可诱导可逆性单链断裂的拓扑异构酶Ⅰ相结合，从而使DNA双链结构解旋，或伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接；而奥沙利铂通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的复制和转录。伊立替康耐药机制其中一种学说是通过激活p38通路从而抑制伊立替康诱导的细胞凋亡［21-22］，但是p38通路的激活增强了奥沙利铂的凋亡作用［23］。因此，本研究推测，伊立替康诱导p38通路激活，进而增强奥沙利铂介导的细胞凋亡作用，恢复奥沙利铂对耐药癌细胞的疗效。

另外，本研究将靶向药物和维持治疗作为亚组分析。贝伐单抗跨线治疗有一定获益［24］，推测在三线后治疗再次应用贝伐单抗仍有一定疗效。OPTIMOX1［25］和 OPTIMOX2［26］两项试验结果表明，晚期结肠癌患者在既往接受奥沙利铂为基础的全身化疗经6个月的治疗间歇后再次应用奥沙利铂同样可以获益，并减少神经毒性。本研究中，应用改良FOLFOXIRI方案联合靶向治疗的患者，ORR（33.3%vs.28.6%）、CBR（100%vs.85.7%）和mPFS（6.0个月 vs.4.5个月）均有所获益，但骨髓抑制等不良反应有所增加。经过卡培他滨单药维持治疗的患者ORR（33.3%vs.25%），CBR（100%vs.83.3%）和mPFS（3.4个月vs.5.5个月）较未联合维持治疗的患者差。推测这是由于维持治疗的患者多是因为三药联合方案使其有所获益，但又不能耐受其持续应用的不良反应，因此需要应用维持治疗暂时缓解，治疗疗效欠佳，但本组病例中经维持治疗的患者ORR为33%，CBR为100%，这也显现出维持治疗在改良FOLFOXIRI方案后线治疗晚期结直肠癌患者中起到的作用。

本研究也存在一定的局限性，首先是病例数较少，对PFS、OS及不良反应发生率的评估可能存在偏差，其次是本研究为回顾性研究，随访研究跨度长，可能存在信息偏倚。本研究中，患者体力状况允许的前提下，标准治疗失败后应用改良FOLFOXIRI方案mPFS和mOS获益明显，且可以达到较高的ORR和CBR。因此FOLFOXIRI方案或可成为延长转移性结直肠癌患者生存期的新选择。但FOLFOXIRI方案是否真的对晚期结直肠癌患者的后线治疗有PFS及OS的获益，仍需要大样本的Ⅲ期随机临床研究来进一步验证。