肿瘤相关性贫血研究进展

王希 夏冰 综述 张翼鷟 审校

肿瘤相关性贫血（cancer related anemia，CRA）主要是指肿瘤患者在肿瘤发展及治疗过程中发生的贫血，是恶性肿瘤的常见并发症之一。2017年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南提出，30%～90%的癌症患者合并贫血，CRA会影响患者的预后，不同肿瘤类型患者CRA的发生率不同，治疗方案的不同，尤其是含铂类的化疗方案、化疗周期、患者的个体特征等均会影响CRA的发生率，目前临床上治疗CRA的方式包括输血、红细胞生成刺激因子（erythropoiesis stimulating agent，ESA）、补充铁剂等，每种治疗方式均存在一定的局限性，亟待探索更为有效的治疗方式。

1 CRA概述

1.1 CRA按照贫血严重程度分级

目前常用的诊断分级标准包括美国国立癌症研究所（NCI）和世界卫生组织（WHO）贫血分级标准，中国根据临床实践和治疗方法进行了分类［1］（表1）。

1.2 CRA按发病原因分类可分为CRA和治疗相关性贫血。

1.2.1 CRA 肿瘤相关的出血、肿瘤侵犯骨髓、肿瘤引起的营养不良、肾脏功能损伤、遗传性疾病均为引起CRA的重要因素。肿瘤细胞渗入骨髓，可影响红细胞生成，肿瘤细胞还可以产生促炎细胞因子和自由基，破坏红系祖细胞，从而影响红细胞生成。细胞因子和网状内皮系统的细胞可引起铁稳态、红系祖细胞的增殖、促红细胞生成素的产生和红细胞寿命的改变，上述均与贫血的发病机制相关。干扰素γ（interferon-γ，INF-γ）、脂多糖和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）通过上调二价金属离子转运体（divalent metal transporter 1，DMT1）的表达，增加铁在活化巨噬细胞中的摄取，通过下调铁调素的表达，阻断巨噬细胞内铁的释放。铁调素通过减少十二指肠对铁的吸收和阻断巨噬细胞释放铁的途径改变其转运。脂多糖和白介素-6能诱导铁调素的表达，铁稳态的失衡抑制了红系祖细胞对铁利用的有效性，从而使血红素合成受到影响，进而导致贫血的产生［2］。贫血多为低增生性、正常红细胞性和正色素性［1］。炎性因子TNF-α、INF-γ等负调控因子作用于促红细胞生成素（erythropoietin，EPO），导致骨髓红系对EPO的反应性相对偏低［3］，而非TNF-α抑制EPO生成［4］。对于CRA患者，高浓度的生长分化因子（growth differentiation factor-15，GDF-15）（＞6 000 pg/mL）抑制了铁调素的表达，铁吸收增加，可能因为肿瘤患者普遍发生铁超负荷［5］。

1.2.2 治疗相关性贫血 2017年NCCN指南中提到骨骼放疗与血液毒性相关，对于原发性中枢神经系统肿瘤，行放射治疗可引起Ⅲ、Ⅳ级血液毒性，单药卡巴他赛、多西他赛诱发Ⅲ、Ⅳ级贫血的概率分别为11%和9%［6］。细胞毒性药物，如铂类药物更易引起治疗相关性贫血［7］。对于肺癌患者，细胞抑制剂的使用可增加红细胞氧化应激与神经酰胺形成，红细胞衰亡，最终导致贫血［8］。生物制剂容易引起1～2度贫血，小分子酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼）的应用，乳腺癌、肺癌的靶向药物联合标准化疗方案易引起治疗相关性贫血的发生［9］。

表1 CRA分级［1］

2 CRA的流行病学

2.1 中国CRA的流行病学情况

CRA的发生率与肿瘤类型、恶性程度、治疗方案和化疗周期有关，2012年中国CRA流行病学显示，在保留有血红蛋白（hemoglobin，Hb）记录的7 972例肿瘤患者中，平均Hb为（114.48±19.64）g/L，CRA发生率为60.83%，轻、中、重度贫血的比例分别为40.84%、15.67%和3.47%，Ⅰ～Ⅳ期均以轻度贫血为主，Ⅳ期肿瘤患者中度贫血（18.88%）的比例更高。高龄、出血、中晚期和含有铂类方案（顺铂、卡铂）化疗的患者更易发生贫血（P＜0.05）。就各系统肿瘤而言，消化系统较其他肿瘤贫血发生率更高［1］。非小细胞肺癌患者化疗后贫血的发生率最高，其次是乳腺癌、胃癌和结直肠癌。对于年龄≥60岁恶性肿瘤患者，女性患者化疗后贫血的发生率较男性更高（P＜0.001），但不同临床分期的患者化疗后贫血发生率之间的差异无统计学意义（P=0.839）［7］。而在仅对胃癌患者伴发贫血的相关研究中［10］，肿瘤直径≥5 cm、Ⅲ、Ⅳ期患者贫血的发生率更高（P＜0.05）。随着化疗次数的增多，不同类型肿瘤患者的贫血发生率也相应升高［7］。

2.2 国外CRA的流行病学情况

2004年欧洲肿瘤贫血调查结果显示，肿瘤患者的贫血发病率为53.7%，轻度贫血患者为29.3%，重度贫血患者仅为1.3%，且贫血患者体能状态较差［11］。女性患者、接受新辅助化疗的患者、胃全切患者、伴有糖尿病或术后体质指数（body mass index，BMI）较低患者（BMI＜23）贫血发生率升高（P≤0.001）［12-13］。对于卵巢癌、宫颈癌患者［14-15］，肿瘤低分化、临床分期晚、淋巴结转移、原发病灶较大的患者贫血发生率升高（P＜0.05）。

3 CRA对患者生存质量的影响

杨波等［16］研究贫血对老年晚期恶性肿瘤患者生存质量的影响，结果发现贫血组相对于非贫血组有较低的生理状况评分、情感状况评分、功能状态评分、贫血子量表总分（均P＜0.001），Hb水平（P＜0.001）、是否合并慢性疾病（P=0.002）、美国东部肿瘤协作组体能状态评分标准（ECOG）（P=0.018）、年龄（P=0.030）是老年晚期恶性肿瘤患者生存质量的影响因素。Kanuri等［17］研究采用癌症治疗功能评价系统中的贫血量表评估CRA患者的生存质量。结果发现，Hb每增加1 g/dL其生存质量评分增加3.1个单位（P=0.003）。Owusu等［18］入组491例年龄≥65岁的肿瘤患者，功能残疾（至少需要使用一种辅助性工具保证正常的日常生活）发生率和贫血发生率分别为43%和51%，贫血患者相对于非贫血患者更易出现功能残疾（P＜0.001）。

4 CRA的治疗

4.1 输血治疗

输注全血或红细胞是临床上治疗CRA的主要方法，优点为可以迅速升高Hb浓度，可用于严重贫血或急性出血引发贫血的肿瘤患者，合并有心脏病、慢性肺疾病、脑血管病的无症状性贫血患者，对于放化疗后Hb逐渐下降和EPO治疗无效的患者，也可考虑输血治疗［6］；缺点为多次输血可导致患者体内产生抗体和输血无效，增加肿瘤相关死亡率及复发风险［19］，围手术期输血增加了患者术后感染事件和急性肾功能衰竭的风险［20］。尽管输血后Hb浓度迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在或具有细胞毒性的化疗药物引起患者的红细胞生成减慢，Hb很快降至输血前水平，因此治疗过程中Hb的波动较大，维持时间较短［1］。对于拒绝输血的CRA患者，在行对骨髓具有抑制作用的化疗前应每日补充叶酸及维生素B12，对于缺铁患者须静脉补铁治疗，同时需要在化疗前纠正凝血异常［6］。

4.2 ESA治疗

行姑息治疗的患者中，正在行化疗和拒绝输血治疗的患者可考虑行ESA治疗，对于未行化疗、化疗后骨髓抑制但已治愈或未行骨髓抑制治疗的患者，不推荐ESA治疗［6］。目前，临床上应用较多的是EPO，其通过加速骨髓红系造血的恢复、补充内源性EPO生成的相对或绝对不足，从而改善CRA患者的贫血症状，但仅对67%患者有效，且亦有研究表明，EPO通过EPO-EPO受体轴促进MAPK通路的激活，促进肿瘤细胞的增殖和迁移［21］。一项EPO治疗CRA患者的荟萃分析中［22］，治疗前患者Hb＜11 g/dL，EPO治疗的目标是Hb＜13 g/dL，评效指标包括输血率和不良反应（包括静脉栓塞、高血压和死亡率）。结果显示，当Hb＜13 g/dL时，EPO能显著增加Hb浓度（P＜0.001），减少输血率（P＜0.001），且未增加不良反应。除EPO外，促红细胞生成素ζ（促红细胞生成素α的仿制药）和达依泊汀α也可用于改善CRA患者的贫血症状，达依泊汀α在减少CRA患者输血次数的同时，并未增加不良反应的发生率［23-24］。

4.3 补充铁剂

在肿瘤或化疗引起的肾衰竭患者中，持续使用EPO会引起功能性缺铁（铁蛋白≤800 μg/L且转铁蛋白饱和度＜50%），储备于网状内皮系统中的铁在受到EPO刺激后快速产生，在红细胞生成过程中被大量地转运到骨髓而导致血清铁降低，铁储备的降低因无法支持进一步的造血作用，从而影响后续ESA的效果［1］，对于绝对性缺铁患者（铁蛋白≤30 μg/L且转铁蛋白饱和度＜20%），须行补铁治疗［6］，目前补充铁剂的方法主要有口服铁和肠道外补充铁剂。Gemici等［25］分析静脉补铁治疗CRA患者的有效性，入组患者为姑息性转移癌36例和新辅助化疗27例，初始Hb为9.33 g/dL，治疗后1～3个月Hb为10.4 g/dL，治疗后6～12个月Hb为11.2 g/dL（P＜0.001），肿瘤转移患者1年总生存期（overall survival，OS）在补铁治疗反应组与补铁治疗无效组分别为61.1%和35.3%（P=0.005），差异具有统计学意义，且铁剂治疗有反应与肿瘤治疗反应相关，差异具有统计学意义（P＜0.001）。对于结肠癌伴贫血的患者［26］，术前输铁剂治疗的患者对输血治疗的需求减少（P＜0.001），住院时间缩短（P＜0.001），其Hb升至正常值的比例更高（P＜0.050），无死亡、过敏或其他严重药物不良反应发生。

4.4 ACE-011

ACE-011是人的激活素受体ⅡA型胞外结构域（activin receptor typeⅡA，ActRⅡA）与人免疫球蛋白G1抗体的Fc段构成的重组融合蛋白，ACE-011通过与GDF-11结合，消除GDF-11与ActRⅡA结合后抑制晚期红系前体细胞的作用，从而促进晚期红系前体细胞的成熟，改善患者的贫血症状。Raftopoulos等［27］对ACE-011治疗晚期或转移性乳腺癌及含铂类化疗后贫血患者的有效性进行评估，试验因患者获益缓慢、给药剂量和时间的不合理性提前终止，但与安慰剂治疗组相比，给药剂量为0.3 mg/kg/28 d、0.5 mg/kg/28 d、15 mg/42 d或30 mg/42 d时，患者贫血症状均得到改善。Vadhan-Raj等［28］对铁调素单克隆抗体-LY2787106治疗CRA患者的安全性、药代动力学和药效学的临床Ⅰ期研究结果可能给CRA的治疗带来新的思路。

4.5 其他治疗

对于老年乳腺癌患者，年龄为60～70岁，行中等强度的有氧运动（运动时间25～40 min，维持最大心率的50%～70%，除日常的生活活动外每周行3次运动，同时给予患者药物和营养支持，能明显改善老年乳腺癌患者因化疗引起的贫血程度（P＜0.001）［29］。

5 CRA对患者的预后影响

有关CRA对患者预后影响的研究多为单一病种研究。在治疗前已贫血的患者，如术前贫血的直肠癌患者仅影响OS，与无病生存率（disease-free survival，DFS）无关［30］。术前贫血的膀胱癌患者，其死亡率、复发率、肿瘤特异性死亡率，较非贫血患者更高（P≤0.0002）。术前贫血的尿路上皮癌患者［31］，相对于非贫血患者具有较低的肿瘤特异性生存率、DFS和OS。放疗前贫血的食管鳞癌患者较非贫血的患者有更低的OS和无进展生存率（progression-free survival，PFS）（P＜0.05）［32］。而对放疗或放化疗过程中出现贫血的宫颈癌患者，Hb＜10 g/L的患者肿瘤特异性生存率较Hb≥10 g/L的患者更低（P＜0.05）［33］。早期宫颈癌行手术治疗的患者［15］，贫血患者相对于非贫血患者有较低的DFS（P=0.027）和OS（P=0.002）。行新辅助化疗的贫血患者结肠癌回归分级（rectal cancer regression grade，RCRG）较非贫血患者更高（P=0.006），死亡率是非贫血患者死亡率的1.6倍［34］。多发性骨髓瘤患者应用贫血进展指数可以较好地预测硼替佐米诱发的肿瘤溶解综合征，贫血进展指数为硼替佐米用药前的最近1天（第0天）的Hb浓度和相应的第30天Hb浓度的差值，当贫血进展指数每月减少1.12 g/dL时，其预测肿瘤溶解综合征的敏感度和特异性分别为66.7%和82.8%［35］。

综上所述，CRA的发生率较高，其中消化系统肿瘤和肺癌CRA的发生率较其他恶性肿瘤高。对于行含铂类化疗的患者应警惕贫血的发生，随着化疗次数的增加，CRA发生率升高，患者的个体特征（年龄、性别、基础疾病等）、肿瘤大小、肿瘤分期可能影响CRA的发病率，贫血患者生存质量下降。国内尚缺乏对CRA患者预后的大样本调查研究，随着治疗方法的进步，贫血患者获得了较好的治疗效果，CRA发病机制的进一步研究可能会提供更多的治疗手段，从而有效改善患者的贫血症状和生存质量。