缺血后适应对急性ST段抬高型心肌梗死患者心功能及预后的影响

胡宪清 傅慎文 程键

经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗是急性ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）最有效的再灌注治疗方式[1]。然而，缺血心肌在接受再灌注治疗后，可发生心律失常、心肌舒缩功能障碍、代谢异常以及心肌超微结构的改变，即心肌缺血再灌注损伤[2]。缺血后适应改善可减少心肌梗死面积，改善左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），降低心力衰竭风险[3-6]。但新近的研究未能证实缺血后适应的裨益[7-8]。本项前瞻性随机对照研究进一步评价缺血后适应对接受直接PCI治疗的STEMI患者心功能及预后的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 一般资料 选择2013年1月至2015年3月金华市中心医院心内科行直接PCI治疗的STEMI患者164例。采用Excel软件按1∶1比率将患者分为缺血后适应组和对照组。STEMI诊断参照第三版心肌梗死全球统一定义[9]。直接PCI指征参照中华医学会心血管病学分会急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[10]。纳入标准：发病至就诊时间＜12h；年龄＞18岁；冠状动脉造影证实梗死相关血管（infarction-related artery，IRA）血流为心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流0～1级。排除标准：既往发生心肌梗死；造影时IRA已有TIMI1级以上血流或存在侧支循环；心源性休克；左主干为IRA。

1.2 方法

1.2.1 治疗 所有患者如无禁忌证均给予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗。由手术者决定是否应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、血栓抽吸、主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、直接支架以及是否后扩张。缺血后适应组在IRA恢复TIMI3级血流后1min 内在病变处 4～6atm（1atm=101.325kPa）充盈原先的预扩球囊使IRA闭塞30s（如直接支架则用支架球囊），再回抽球囊灌注IRA30s，循环4次[6]。如后适应过程出现需要紧急处理的临床情况则中止操作。对照组开通IRA恢复TIMI3级血流4min内不给予其它干预。观察术中恶性心律失常、无复流、夹层发生情况。记录冠状动脉病变、IRA、术前及术后TIMI血流、缺血时间（发病至血管开通时间）、植入支架个数、长度、直径、后扩张压力。

1.2.2 观察指标 所有患者均经仔细询问病史和体格检查。记录年龄、性别、高血压病、糖尿病、高脂血症、脑卒中、吸烟、既往PCI、Killip分级、肌钙蛋白I峰值、血脂、血糖、肌酐、药物治疗等基线资料。主要观察终点为心力衰竭（住院期间急性左心衰竭或因心力衰竭住院），次要终点观察指标包括发生主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）、血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平和LVEF水平。MACE定义为死亡、心力衰竭、非致死性心肌梗死、靶血管再次血运重建（TVR）、明确的支架内血栓（造影或病理证实的支架内血栓）的复合终点。BNP水平测试时间点为入院即刻，术后7d、1年；选择美国BIOSITE（博适）公司Triage诊断仪，测定BNP的血样本从外周静脉中采取，立即放入依地酸钙钠抗凝试管中，储存于2～6℃冰箱中，在4h内测定，测定时样本和试纸均处于常温下。LVEF测定时间点为术后7d、1年；由指定医师使用HPSONOS 5500多普勒超声诊断仪以Simpson法测定。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 缺血后适应组和对照组各失访2例，最终完成随访患者160例。两组患者一般资料比较见表1。

由表1可见，缺血后适应组女性患者比例较对照组低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。两组年龄、冠心病危险因素、KillipⅢ级比例、肌钙蛋白I峰值、血脂、空腹血糖、术前 BNP、肌酐、ACEI/ARB、β受体阻滞剂比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组患者冠状动脉病变及PCI资料比较 见表2。

由表2可见，两组IRA为前降支、合并非IRA病变、造影时TIMI血流、缺血时间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。对照组因心力衰竭经药物、无创辅助通气效果欠佳植入IABP1例。两组患者术中使用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、直接支架、支架数量、长度和直径、后扩张比例及最大后扩张压力、术后TIMI血流Ⅲ级比例差异均无统计学意义（均P＞0.05）。缺血后适应组发生术中恶性心律失常3例（造影时发生心室颤动，除颤成功2例，扩张后出现一过性三度房室传导阻滞1例）。对照组心室颤动2例，分别于导丝通过病变和球囊预扩张后发生，除颤成功。缺血后适应组无复流2例，对照组无复流1例，均为后扩张后发生，经抽吸导管冠状动脉内注射硝酸甘油、维拉帕米后恢复TIMIⅢ级血流。两组均未出现C型和D型夹层。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者冠状动脉病变及PCI资料比较

2.3 两组患者BNP、LVEF、心力衰竭和MACE比较见表3。

由表3可见，缺血后适应组住院天数少于对照组，住院期间急性左心衰竭和MACE发生率低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。缺血后适应组术后7d血浆BNP水平低于对照组，LVEF高于对照组（P＜0.05）。两组住院期间均未发生死亡、再次心肌梗死、TVR和明确的支架内血栓。缺血后适应组术后1年心力衰竭事件发生率、MACE发生率均低于对照组，其中两组心力衰竭事件发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。缺血后适应组术后1年血浆BNP水平仍低于对照组，LVEF提高更为显著，与对照组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组术后1年死亡、非致死性心肌梗死、支架内血栓、TVR比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表3 两组患者BNP、LVEF、心力衰竭和MACE比较

3 讨论

本研究入选发病12h内的STEMI患者，以急性左心衰竭或因心力衰竭入院、血浆BNP、LVEF等客观指标评价心功能。发现与常规PCI相比，缺血后适应可显著减少接受直接PCI治疗的STEMI患者心力衰竭风险，降低血浆BNP水平，改善LVEF，上述效应至随访1年时仍持续存在。

近年来STEMI的治疗取得了长足的进步，但病死率和心力衰竭发病率仍居高不下[11]。直接PCI治疗是缩小梗死面积，降低心力衰竭和死亡风险最有效的治疗方式[1]。然而，缺血心肌在接受再灌注治疗后，可发生心律失常、心肌舒缩功能障碍、代谢异常以及心肌超微结构的改变，即心肌缺血再灌注损伤，部分抵消了直接PCI的获益[2]。2003年Zhao等[12]首次在犬急性心肌梗死在体模型上证实缺血后适应能减少梗死面积，其保护强度与缺血预适应相当。2005年Staat等[3]首次在临床研究中证实缺血后适应可以降低心肌梗死面积。与缺血预适应相比，缺血后适应更具操作性和潜在的临床应用价值，为STEMI再灌注治疗提供了新的补充，成为近年来研究的热点。截至目前，关于缺血后适应是否改善STEMI患者预后的研究结果报道不一[4-8，13]。其原因考虑与入选标准、是否使用血栓抽吸、后适应方案、样本含量及随访时间有关。

多数关于缺血后适应的临床研究样本量较小，近期发表的荟萃分析认为缺血后适应能改善LVEF，降低心力衰竭风险[14-15]。遗憾的是，较大样本的随机对照研究并不支持这一结论（700例及272例）[16-17]，但随访时间较短（分别为1月和4个月）。DANAMI3-iPOST研究是迄今为止样本量最大（1 234例）、随访时间最长（平均随访38个月）的关于缺血后适应的多中心随机对照研究，采用30s×4方案。发现缺血后适应未能降低全因死亡和因心力衰竭住院的联合终点，对替代终点如梗死面积、ST段压低幅度、心肌挽救亦无影响。但后适应组LVEF显著改善（52.7%vs 50.8%，P=0.05），尤其当IRA为前降支时更为明显（49.5%vs 45.9%，P=0.04）[13]。笔者指出缺血后适应操作必须在恢复灌注后再进行，而此时再灌注损伤已经发生。远程缺血后适应或者两者的结合可能更有助于降低再灌注损伤[18-19]。本研究缺血后适应组LVEF显著改善，和DANAMI 3-iPOST研究一致。但本组资料显示缺血后适应降低心力衰竭风险，和DANAMI3-iPOST研究结果不一。其原因可能与两者IRA为前降支比例差异有关：DANAMI3-iPOST研究中前降支为IRA比例为37.5%，本文为46.4%。前降支供血范围大，闭塞后发生心力衰竭风险更高，对前降支进行缺血后适应操作可能临床获益更显著（该研究中IRA为前降支的患者LVEF改善更为显著亦支持这一观点）。

关于后适应处理的最佳方案目前尚无定论。通常阻断IRA时间常为30s或60s，一般由3～4个循环组成。30s方案能避免心肌组织pH值剧烈波动，减少活性氧簇的合成[20]。亦有学者认为短时间阻断IRA方案比较适用于小动物，而长时间阻断方案更适用于大的物种[21]。我们采用和Lonborg一致的30s×4的后适应方案，后者报道缺血后适应显著降低心力衰竭发生率，值得一提的是该研究为更好的模拟临床实际，未除外梗死前心绞痛、有侧支循环、陈旧性心肌梗死、既往PCI的患者，而上述因素可能降低后适应的获益[6]。而采用60s×4方案的研究未证实缺血后适应的益处[7，16-17，22]，提示 30s×4 可能优于60s×4方案。

有学者认为血栓抽吸可能延误后适应处理[7，22]，因后者要求在IRA恢复TIMI3级血流后1min内在病变处用球囊阻断血流。本研究中70%患者进行血栓抽吸，提示本组大部分患者病变血栓负荷重。血栓抽吸可防止远端栓塞，改善心肌灌注，尽管未能改善总体临床预后，但可显著降低1年心源性死亡风险[23]。我们认为血栓抽吸后进行后适应处理是切实可行的，而且荟萃分析提示缺血后适应降低心力衰竭风险的作用在使用血栓抽吸时更为显著[15]。

血浆BNP是由心室肌细胞合成及分泌的一种利钠激素，大量研究表明BNP可作为心力衰竭的血浆标志物。早在2008年欧洲心脏病协会提出的心力衰竭指南已将血浆BNP水平作为心力衰竭诊断的客观指标[24]。急性心肌梗死后，由于心室壁张力增加和左心室重塑，心室BNP分泌持续升高，且升高程度和心肌缺血的严重程度一致，其水平能较好地反映左心室功能和梗死面积[25-26]，BNP显著升高提示预后不良[27]。直接PCI治疗较溶栓显著降低STEMI患者血浆BNP水平[28]。目前未见关于缺血后适应对STEMI患者BNP水平影响的相关研究。本文两组患者术前血浆BNP水平无明显差异，术后7d缺血后适应组BNP显著低于对照组，至随访1年时上述差异仍有统计学意义。考虑缺血后适应可减轻心肌再灌注损伤，改善心肌缺血，持续抑制心室重构，降低室壁张力，抑制或中断了产生BNP的强烈信号刺激，减少心室肌细胞BNP的合成和分泌，外周血BNP水平显著下降。

本文不足之处在于：（1）样本量偏小，但基线资料较为均衡，可部分抵消样本量小导致的偏倚；（2）未评价心肌梗死面积；（3）随访1年时部分患者BNP和LVEF资料缺失，两组缺失比例差异虽无统计学意义，仍会对结果产生一定影响；（4）后适应组患者平均年龄为62岁，尽管我们前期研究证实直接PCI在高龄患者（年龄≥75岁）中的有效性和安全性[29]，但缺血后适应在高龄人群中的应用有待进一步探讨。

通过本研究我们认为缺血后适应能改善STEMI患者心功能，减少心力衰竭风险，总体MACE事件有降低趋势。大样本前瞻性随机对照试验将有助于进一步明确缺血后适应的临床价值。