冠状动脉多支血管病变完全和非完全血运重建长期疗效的比较

徐肖磊 周逸蒋 王启闻 蒋鎏骏 张力 朱建华

冠状动脉多支血管病变（multivessel disease，MVD）的发病率逐年上升，约37%的冠心病患者存在至少两支病变血管[1]。经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）可以显著改善冠心病患者长期预后[2]，但对于MVD患者的疗效一般。MVD的介入策略包括完全血运重建（complete revascularization，CR）与非完全血运重建（incomplete revascularization，IR），前者开通全部病变血管，后者仅开通部分病变血管。早期一些研究发现CR与术后不良事件的增加相关[3]，近年的研究则显示CR的疗效优于IR[1，4]。对于稳定型冠心病以及非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）的患者，目前指南无明确推荐等级[5]；对于ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者，美国心脏协会（American Heart Association，AHA）指南将同期开通非罪犯血管的推荐等级评为ⅡB级[6]。当前STEMI合并MVD的亚类人群随机对照试验较多，关于其他类型冠心病患者的临床试验则多为观察性研究，随机对照试验较少、样本小[7]，且大多于欧美开展，缺乏中国人群数据。本研究比较CR与IR对冠状动脉MVD患者的长期疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2015年1至12月于浙江大学医学院附属第一医院心脏介入中心接受药物洗脱支架植入治疗的MVD患者578例，男441例，女137例，年龄 28～93（64.47±10.72）岁；急性冠脉综合征患者443例，慢性冠心病135例。将其按照介入策略分为CR组（387例）及IR组（191例）。CR定义为开通全部病变血管，包括：单次处理全部病变血管（同期开通）；先处理缺血相关血管，并按计划在60d内再次开通剩余血管（分期开通）。超过60d或未在计划内再次开通剩余病变血管，我们将其定义为IR。纳入标准：（1）至少两支主要血管或其主要分支存在明显狭窄（≥50%）；（2）植入药物洗脱支架。排除标准：（1）单支血管病变；（2）未植入支架或植入金属裸支架；（3）资料丢失或不全。本研究获得本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 两组患者一般资料比较 （1）基线特征：包括年龄、性别、体重指数、血压、心率、吸烟史、既往冠心病史、既往PCI史、既往冠状动脉旁路移植术史、高血压史、糖尿病史、卒中史、外周血管病史、高脂血症史以及肾功能不全史。（2）辅助检查：采用日本日立公司7600全自动生化仪以及美国雅培i4000全自动免疫分析仪进行生化检查，包括：总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、血肌酐、血尿素氮、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I、总甲状腺素以及C反应蛋白，采用美国通用公司Vivid E9心血管超高端彩超进行超声心动图检查，包括：是否存在室壁运动异常、室壁瘤以及左心室增大、左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）。（3）记录患者入院时的诊断（急性心肌梗死、STEMI、NSTEMI、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛以及无症状性心肌缺血）以及心功能分级 [包括纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）分级以及 Killip 分级]。

1.2.2 两组患者冠状动脉病变以及介入情况比较采用荷兰飞利浦AlluraXper Fd10心血管造影系统进行介入操作。冠状动脉病变以及介入情况从患者手术记录单中提取：具体包括靶血管定位（左主干、左前降支、左旋支以及右冠状动脉）、病变特征（钙化、分叉、慢性完全性闭塞、弥漫性病变以及心肌桥）、支架植入情况（人均支架数、平均支架直径、总支架长度以及支架释放压力）、术中情况（慢血流、血压心率低、胸闷胸痛）、术中用药（硝酸甘油、肝素）以及辅助技术的应用（血管内影像技术、旋磨以及血栓抽吸）。

1.2.3 术后随访及研究终点 术后通过电话、门诊或再次住院治疗等方式对患者进行随访，记录终点事件是否发生以及事件的具体时间以及情况。本研究的主要终点为主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心因性死亡、非致命性心肌梗死、支架内血栓形成以及靶病变血运重建。靶病变血运重建定义为原支架或5mm范围内的再次血运重建[8]。急性心肌梗死采用2012年发布的全球心肌梗死的统一诊断标准[9]，包括STEMI和NSTEMI。稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛以及无症状性心肌缺血均按照相关指南或研究进行定义[10-12]。

1.3 统计学处理 应用SPSS23.0统计软件。首先采用Kolmogorov-Smirnov法检验计量资料是否符合正态分布，若符合正态分布，以 表示，比较采用t检验；若不符合正态分布，以中位数及四分位数表示，比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料以百分率表示，比较采用χ2或Fisher精确检验。使用Kaplan-Meier法绘制MVD患者的生存曲线，并通过log-rank法检验组间差异性。运用Cox回归模型，比较CR与IR在MVD患者中的疗效。首先将各变量逐一纳入单因素Cox回归模型，再将CR与单因素分析中P＜0.1的变量纳入多因素Cox回归模型，计算CR对IR的风险比（hazard ratio，HR）、95%CI以及P值。采用logistic回归对MACE事件进行亚组分析。先采用单因素回归评估每个因素对每个分层患者与MACE之间的相关性，然后将CR与单因素分析P＜0.1的变量引入多因素logistic回归分析，计算CR对IR的比值比（odds ratio，OR），比较两组患者的长期预后。所有分析都采用双侧检验方法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 见表1。

由表1可见，IR组患者合并高血压、既往冠心病以及冠状动脉旁路移植术的比例高于CR组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。超声心动图结果显示，与CR组比较，IR组合并室壁运动异常以及左心室增大的比例较高，而LVEF较低（均P＜0.05）。CR组稳定型心绞痛的患病率较IR组高，而IR组NYHAⅢ+Ⅳ级患者的比例较CR组高（均P＜0.05）。两组其它指标比较，差异无统计学意义。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者冠状动脉病变以及介入情况比较见表2。

由表2可见，CR组合并左旋支的病变比例较高（P＜0.05），而IR组慢性完全性闭塞、弥漫性病变的比例高于CR组（均P＜0.05）。与IR组比较，CR组术中硝酸甘油以及肝素的使用量较大（均P＜0.05）。

2.3 两组患者随访终点事件比较共571例患者完成随访（CR组383例，IR组 188例），随访率98.79%。两组患者随访终点事件比较见表3。

由表3可见，与IR组比较，CR组的平均随访时间较长。对于总体MVD患者，CR组MACE、心因性死亡、非致命性心肌梗死、支架内血栓形成、靶病变血运重建、靶血管血运重建及非靶血管血运重建的发生率均显著低于IR组（均P＜0.05），而对于全因性以及非心因性死亡，两组差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表2 两组患者冠状动脉病变以及介入情况比较

表3 两组患者随访终点事件比较

2.4 急性冠脉综合征、慢性冠心病患者随访终点事件比较 CR组中完成随访的急性冠脉综合征患者282例，慢性冠心病患者101例。IR组完成随访的急性冠脉综合征患者155例，慢性冠心病患者33例。急性冠脉综合征、慢性冠心病患者随访终点事件比较见表4。

另外，邓汝燧（华南文艺学院54级学生）在《难忘的一天——怀念李铁夫老教授》⑤（图12）一文中，描述了其在1951年夏天，和同学们亲眼看到李铁夫在华南文艺学院住处（光孝寺内）门口画了一幅“具有民族风格的水彩画——‘水牛春耕图’（这是笔者据画面的内容临时拟的画题）”，应该与司徒常所述是同一件事。

由表4可见，CR组急性冠脉综合征患者MACE发生率、靶病变血运重建均低于IR组急性冠脉综合征患者，差异有统计学意义（χ2=9.854、5.965，均 P＜0.05）。CR组慢性冠心病患者MACE发生率、靶病变血运重建亦均低于IR组（均P＜0.05）。两组急性冠脉综合征患者、慢性冠心病患者其他终点事件比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。

2.5 两组患者生存分析比较 见图1。

表4 急性冠脉综合征、慢性冠心病患者随访终点事件比较

图1 两组患者生存分析比较（A：MACE；B：心因性死亡；C：靶病变血运重建；D：靶血管血运重建；E：非靶血管血运重建；F：全因性死亡）

由图1可见，CR较IR能明显改善MVD患者的生存预后，减少MACE、心因性死亡、靶病变血运重建、靶血管血运重建以及非靶血管血运重建事件的发生风险（均P＜0.05）。两组全因性死亡比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.6 两组患者结局事件的Cox回归分析及两组患者MACE事件的亚组分析 见表5、6。

由表5、6可见，单因素Cox回归分析显示，CR较IR能显著降低MACE的发生风险，多因素分析中两组的差异仍然有统计学意义。对于靶病变血运重建、靶血管血运重建以及非靶血管血运重建，CR组患者的预后同样优于IR组（均P＜0.05）。无论单因素还是多因素分析，CR均能显著减少高龄（≥65岁）、非高龄、男性、两支以及三支血管病变、既往存在冠心病、合并高血压、左前降支病变以及右冠状动脉病变患者群体MACE事件的发生率，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。此外，对于合并慢性完全性闭塞和分叉病变的患者，CR组患者的预后亦优于IR组（均P＜0.05）。

3 讨论

本研究发现，MVD患者的病变血管多弥漫，常合并慢性完全性闭塞、钙化以及分叉病变等，与既往的文献报道相符[13]。与单支血管病变比较，MVD患者远期死亡和再次心肌梗死的风险明显增高，可能与非罪犯血管斑块的不稳定性、心肌灌注不良、心室收缩功能受损或心律失常有关[14]。

对于MVD患者治疗策略的研究已持续多年。早期一项研究发现，CR组的手术成功率低，医疗支出高，而两组随访期间的MACE事件发生率相似，认为CR对于IR并无明显优势[7]。随着介入技术以及器械的发展，PCI相关短期以及长期并发症的发

生率已显著降低[4，15-16]。本研究证实，CR较IR能显著降低MVD患者PCI术后的MACE风险，与近年来的研究结果相符[16-17]。Hambraeus等[1]回顾分析了23 342例MVD患者，发现CR组患者1年的全因死亡、心肌梗死以及再次血运重建的事件率均显著低于IR组（均P＜0.05）。PRAMI研究将465例STEMI患者进行随机分组，同样证实了CR在降低复合心血管不良事件上的获益[18]。

表5 两组患者结局事件的Cox回归分析

表6 两组患者MACE事件的亚组分析

本研究发现，CR可减少MVD患者心因性死亡的风险，可能在于病变血管开通后，心肌血流灌注改善、缺血负担减轻所带来的收缩功能提高以及抗心律失常效应[19-20]。当我们对急性冠脉综合征以及慢性冠心病组分别比较时，发现心因性死亡的组间比较，差异均无统计学意义。可能是本研究样本量较小，总体心因性死亡的发生率低（1.4%）导致分组后统计学的效力进一步降低。有趣的是，在仅纳入STEMI的研究中，并未发现CR在减少心因性死亡上的优势[16-17]，推测原因可能是由于不同冠心病类型对介入策略的反应性不同所致。本研究还发现CR可显著降低靶病变血运重建的风险，将患者分成急性冠脉综合征和慢性冠心病后，该获益仍然存在。然而，由于IR组患者既往冠心病以及合并高血压的比例较高，且其冠状动脉病变的情况更加弥漫和复杂，增加了其远期支架内再狭窄的发生概率。因此，靶病变血运重建事件的减少是否来自CR，尚无法确定。

本研究对急性冠脉综合征群体进行分析发现，CR可显著减少MACE事件，与既往随机对照试验，包括CvLPRIT、DANAMI-3-PRIMULTI以及最新的Compare-Acute研究的结论相似[16-17，21]。但对各具体的冠心病类型（STEMI、NSTEMI、不稳定型心绞痛）进行亚组分析时，发现CR组与IR组MACE事件的发生率比较，差异无统计学意义。是否急性冠脉综合征患者群体中的MACE获益来自各冠心病类型的叠加效应，需今后进一步的临床研究进行验证。对于慢性冠心病群体，分层分析结果与急性冠脉综合征患者类似，可能是由于此类患者的冠状动脉斑块较稳定，发生斑块内出血、破裂、栓塞等事件的风险较低。但由于目前缺乏大型临床研究，故CR与IR对稳定型冠心病患者的优劣，尚不明确。

慢性完全性闭塞被认为是死亡事件的预测因子，有研究证实成功开通此类病变血管与降低病死率密切相关[22]。通过亚组分析，我们也发现开通慢性完全性闭塞血管能减少MACE事件的风险。然而，由于总共合并慢性完全性闭塞的患者例数少（127例），亚组分析得出的结论可信度较低。此外，CR能减少存在分叉病变患者的MACE事件，可能是病变开通，血管内径增加，血流动力学改善，从而减少了高速血流对管壁的剪切力。CR还能降低左前降支以及右冠状动脉存在病变的患者群体MACE事件的风险，而对于左主干和旋支的病变，PCI开通并未带来进一步的获益，可能是由于不同血管对同一治疗策略的反应性不同所致，当然这需要进一步的研究证实。

与此同时，我们的研究也存在一些局限和不足。首先，本研究未对不同血管狭窄程度进行分层（如50%～70%），对不同狭窄程度血管进行PCI开通的预后不得而知。其次，本研究纳入患者的数量偏少，终点事件的发生率低，统计学效力低。由于仅纳入了于我中心的冠心病患者，因此存在无法控制的选择偏倚。此外，本研究缺乏统一的PCI操作管理，手术方式易受术者以及患方的影响，而且未采用SYNTAX score等评分系统客观评估冠脉病变的复杂程度，加上血管内影像技术的使用率低，使得治疗策略的选择存在较大的主观性。再者，本研究的大部分随访由电话随访方式完成，冠状动脉造影复查率低（37.4%），因此某些结局存在遗漏可能。最后，由于本研究是回顾性分析，只能证明某些因素与CR之间存在相关性，而两者的因果关系无法论证。