林可霉素致急性泛发性发疹性脓疱病一例

霍玉萍 陈柏嘉 钟文宏

361026厦门长庚医院皮肤科（霍玉萍、陈柏嘉）；台北长庚纪念医院皮肤科长庚医院药敏研究中心（钟文宏）

急性泛发性发疹性脓疱病（acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）是一种少见的药物过敏引起的超敏反应，用药后24～48 h内迅速发病，以全身潮红刺痒及泛发针尖大小脓疱、1～2周内症状体征完全消失为特征。目前欧美确认的常见致敏药物有普那霉素、氨基青霉素（aminopenicillin）、喹诺酮类、羟氯喹、磺胺类、特比萘芬、地尔硫、酮康唑、克林霉素、氟康唑等［1-4］，国内报道主要涉及β内酰胺类抗生素、大环内酯类、钙通道抑制剂等［5］。我们在PubMed和UpToDate循证医学数据库检索近10年相关文献，未见由林可霉素引起的AGEP报道。

一、病历资料

患者男，28岁，于2017年3月30日以“全身潮红斑片3 d，加重伴泛发脓疱1 d”就诊于厦门长庚医院皮肤科。患者4 d前因咳嗽于当地诊所就诊，医生予以肌内注射盐酸林可霉素注射液2 ml（上海信谊金朱药业有限公司），口服咳嗽停颗粒（主要成分为甘草，每次1包，每天2次）、红霉素（2片，每天2次），用药1 d后，头面部出现红斑，迅速波及躯干、四肢，红斑面积几乎泛发全身（＞90%体表面积），充血明显，伴发热、乏力及阵发性寒战，体温最高至38℃。再次就诊于当地诊所，诊断为药物过敏，予口服抗过敏药（具体不详）后红斑未见消退。1 d前全身红斑基础上出现大量密集针尖至粟粒大小脓疱，头皮、发际、四肢屈侧、躯干（腋下及腹股沟处）较明显，伴全身肿胀、灼痛感，四肢末端麻木及针刺感，口干、头晕、发热、寒战，行动不便。以“药疹”收入院。患者自发病以来睡眠、精神较差，食欲欠佳，大小便正常，体重无明显变化。既往史：1年前在我院诊断脂肪肝、血脂异常及转氨酶轻度升高，予口服辛伐他汀片治疗（具体不详），治疗后未规范随诊。否认糖尿病等其他系统疾病史。患者自诉以前曾服用咳嗽停颗粒及红霉素片，否认药物过敏史。

体检：体温38.5℃，脉搏125次，呼吸18次，血压140/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。蹒跚步入病房，急性痛苦面容。皮肤科检查：全身＞90%体表面积弥漫水肿性潮红斑，充血明显，压之褪色。发际、面部、四肢屈侧、躯干皱褶部位（腋下、腹股沟）红斑基础上见大量泛发针尖至粟粒大小黄白色脓疱，全身皮温较高；双下肢肿胀，有紫红色斑片及少量瘀点、瘀斑，未见口腔黏膜及生殖器黏膜处红斑、糜烂或溃疡。见图1。

实验室检查：白细胞26.9×109/L，中性粒细胞0.88，淋巴细胞0.08，尿蛋白0.3 g/L；C反应蛋白127.89 mg/L（参考值＜8 mg/L）；天冬氨酸转氨酶44.2 U/L，丙氨酸转氨酶77.3 U/L；总蛋白55 g/L（参考值60～82 g/L）。大便常规、肾功能、红细胞沉降率、白蛋白均未见异常。胸部X线片：心肺未见明显异常。心电图：窦性心动过速，ST段抬高。

入院诊断：药疹（AGEP？）。

治疗经过及病理检查：入院后完善相关检查，当天给予静脉滴注甲泼尼龙60 mg/d和维生素C、B6等治疗。第2天，症状体征明显缓解，第3天脓疱大部分干涸，第4天开始大面积脱屑，遂甲泼尼龙减量至40 mg/d，皮疹明显好转（脓疱消失，潮红色减退，留大面积脱屑）。入院第4天外周血白细胞12.3×109/L，天冬氨酸转氨酶105.1 U/L，丙氨酸转氨酶568.7 U/L，谷氨酰转移酶193.9 U/L（参考值8～ 50 U/L），C反应蛋白42.74 mg/L。请消化内科会诊，考虑药物性肝炎？建议予异甘草酸镁+水飞蓟素保肝治疗。3 d后复查：白蛋白33.2 g/L，总蛋白57 g/L，天冬氨酸转氨酶59.1 U/L，丙氨酸转氨酶312.8 U/L，碱性磷酸酶115 U/L，血清γ谷氨酰转移酶209.3 U/L；乙型肝炎病毒相关抗体均阴性；血细菌培养阴性。腹部彩超示右肝内强回声斑（考虑为钙化灶）。入院第5天右肘部脓疱组织病理：角层下脓疱，疱内见中性粒细胞聚集及坏死的角质形成细胞，界面无破坏，真皮浅层淋巴细胞，嗜酸性粒细胞浸润，见图2。6 d后，患者皮肤症状体征完全消退，因故出院。出院当日在消化内科给予水飞蓟素胶囊140 mg，每天3次，共14 d，并建议戒酒，清淡饮食，注意休息，定期复查。患者出院后继续在皮肤科及消化内科随诊，停药后生化项目恢复正常，症状体征消失。

二、讨论

Alniemi等［2］对1996—2013年间Mayo诊所的28例AGEP患者进行回顾性分析，发现6例患者与克林霉素有关，但是无一例涉及林可霉素［2］，可能与林可霉素使用过少有关。克林霉素是林可霉素的衍生物，两者化学结构非常相似，都属于林可胺类抗生素，推测可能交叉过敏。

AGEP是药物引起的皮肤严重不良反应［6］，但预后较好。AGEP诊断较为困难，临床表现上需要与药物超敏反应综合征、Stevens-Johnson综合征等鉴别，三者在起病时间、病程长短、病理表现、并发症及预后等方面都有差别［2］。病理上需要与泛发性脓疱性银屑病鉴别。欧洲关于AGEP有具体的评分表［4］，5～7分为疑似病例，8～12分为确诊病例。本例患者评分8分，诊疗过程及疾病转归也支持AGEP。本例患者伴随肝功能短期异常，考虑为药物引起的肝脏可逆性损害，经过消化内科及时保肝治疗，2周内指标恢复正常。AGEP的治疗可参考重症药疹的治疗方案［7］，适当缩短疗程，但要密切观察并多学科合作。本例患者住院仅6 d，症状迅速控制和消退，疗效满意。

图1 患者临床表现

图2 右肘部脓疱组织病理