中国产BuMA支架在冠心病介入治疗中的应用及中远期随访

杨志绢 王俊岭 张 刚 黄 雄 崔英凯 刘红涛 曹雪滨

(承德医学院研究生学院，河北 承德 067000)

随着介入手段在冠心病治疗中地位的不断提高，支架技术及材料逐步革新，药物洗脱支架(DES)的应用使得金属裸支架(BMS)术后的支架内再狭窄率大为降低，并降低主要心血管不良事件(MACE)的发生率〔1〕。BuMA生物可降解药物涂层支架(赛诺医疗)作为我国首款自主研发的冠状动脉支架，在上市前与Endeavor支架(美国美敦力公司)进行临床对照研究，表现出显著的有效性〔2〕。本研究通过回顾性研究置入BuMA支架患者的资料并进行为期2年的随访，旨在为国产BuMA支架临床应用的有效性和安全性提供依据。

1 资料与方法

1.1研究对象 入选2014年1月至2015年5月在中国人民解放军第二五二医院心脏介入中心接受BuMA支架治疗的冠心病患者。入选标准：(1)行择期或急诊经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，无性别及年龄限制；(2)单纯植入BuMA支架。排除标准：已参加其他治疗性试验和同时置入其他品牌冠状动脉支架的患者。期间符合入组标准的患者连续入组，第1例患者2014年1月3日入院，最后1例2015年5月29日入院。患者于术后2～4 w定期门诊复查，在术后6、12、18、24个月通过查阅住院病历、门诊复诊或电话随访方式获取患者术后情况。

1.2方法

1.2.1基线资料的采集 查阅患者的住院病历，记录患者的一般人口学特征、病史及临床诊断。

1.2.2围术期药物治疗 胸痛发作12 h以内的急性心肌梗死患者入院时行急诊PCI，术前嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg；胸痛发作12 h以上、无心肌缺血客观证据者，需待病情稳定后1～2 w行择期PCI。对于不稳定型心绞痛患者，胸痛控制48～72 h后行PCI治疗，术前至少3 d开始口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。PCI术后患者均皮下注射低分子肝素5～7 d。术后采用双重抗血小板治疗：阿司匹林100 mg/d长期口服(无特殊情况，需终身服用)；氯吡格雷75 mg/d口服至少持续1年。

1.2.3介入治疗过程及结果 查阅手术操作记录，记录冠状动脉病变类型与特征，置入支架的数目、尺寸，术后即刻的造影结果。PCI成功标准：成功置入支架后，术后目测靶病变残余狭窄小于参考血管直径20%，心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级3级，且无PCI并发症，包括主要分支受压或闭塞、严重夹层、休克、巨大血肿、假性动脉瘤等外周血管并发症。

1.2.4随访 根据置入支架后时间长短不同，采用查阅住院病历、门诊随访或电话随访的方式，查询并记录主要终点事件的发生情况，完成术后24个月的随访，计算累积终点事件发生率，到2017年6月完成全部临床资料汇集。

1.2.5终点及定义

1.2.5.1主要终点 MACE包括非致死性心肌梗死(MI)、心源性死亡和靶病变血运重建(TLR)，包括PCI和冠脉搭桥术。心源性死亡：除外由明确的非心源性病因导致的死亡(如感染、肿瘤)，包括直接由心脏疾病导致的死亡，如心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常及无人见证的死亡和不明原因的死亡。

TLR包括支架段血管及距支架近端和远端各5 m的血管节段，因再狭窄或其他原因需进行重复PCI或外科冠脉搭桥术(CAGB)。

1.2.5.2次要终点 支架置入术后24个月，支架内血栓形成(ST)。根据美国学术研究联合会(ARC)提出的关于ST的定义及分类标准〔3〕，分为明确的ST：出现新发缺血症状，心电图提示新发缺血的动态变化，心脏生化标志物明显升高，且经冠脉造影或尸检证实存在支架血栓；很可能ST：支架置入术后30 d内发生的不明原因的死亡，或者靶血管支配心肌发生急性缺血事件，但未得到冠脉造影的证实；可能的ST：支架置入30 d后发生的难以解释的死亡。根据PCI术后血栓发生的时间分为急性支架血栓(支架置入术后24 h内发生的血栓)、亚急性支架血栓(支架置入术后24 h～30 d内发生的血栓)、晚期支架血栓(LST)(术后30 d～1年发生的血栓)和极晚期支架血栓(VLST)(1年后发生的血栓)。

1.2.6分组 (1)按照是否合并糖尿病分为糖尿病组和非糖尿病组：以1999年世界卫生组织(WHO)推荐的糖尿病诊断标准作为诊断依据，分为糖尿病组144例，非糖尿病组340例。(2)按照年龄分组，以65岁为界，分为<65岁组338例，≥65岁146例。

1.3统计学方法 应用SPSS19.0软件，计量资料两均数间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1总体资料分析

2.1.1患者基线情况 共入选484例患者，处理病变640处，共植入BuMA支架722枚，平均1.49枚/人。入选患者平均年龄(59.24±9.74)岁，其中男性占72.73%(352例)，吸烟占43.39%(210例)；既往病史中，糖尿病占29.75%(144例)，高血压占71.49%(346例)，急性冠脉综合征占43.60%(211例)，高脂血症130例(26.86%)，冠心病家族史10例(2.11%)，有MI病史46例(9.50%)。484例患者中，单支病变104例(21.49%)，双支病变145例(30.17%)，三支血管病变占46.69%(226例)，合并左主干病变占1.86%(9例)。640处靶病变中，A型病变81处(12.66%)，B1型病变196处(30.63%)，B2型病变148处(23.13%)，C型病变占33.59%(215处)；分叉病变占20.63%(132处)，慢性完全闭塞病变占4.06%(26处)。

2.1.2即刻手术结果 PCI成功率达99.17%，3例出现术后TIMI 2级，1例出现前壁骨筋膜室综合征，手术过程中无支架脱落。靶病变血管平均长度(20.35±6.18)mm，病变平均狭窄程度(87.31±12.40)%，参考血管直径(3.38±1.52)mm，病变最大扩张压力(13.02±7.87)atm。人均置入支架数(1.49±0.73)枚，平均支架长度(24.59±6.51)mm。使用球囊预扩张的病变占84.82%，球囊后扩张的病变占65.18%，成功使用对吻球囊技术的分叉病变占5.00%。

2.1.3临床随访结果 随访期间，484例患者中15例失访，随访率为96.9%。6，12，18，24个月的累积MACE发生率分别为2.27%(11例)、4.90%(23例)、6.18%(29例)、7.25%(34例)。24个月发生2例(0.43%)确定的亚急性ST事件，未发生晚期和极晚期或可能的ST。见表1。

表1 临床随访结果〔n(%),n=469〕

2.2按是否合并糖尿病分组

2.2.1两组一般临床资料 糖尿病组中有高血压史患者较非糖尿病组显著增多(P=0.000)，非糖尿病组中男性患者较糖尿病组显著增多(P=0.009)；其余一般临床资料比较组间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2.2两组即刻手术结果 糖尿病组PCI成功率为99.3%，1例出现TIMI 2级；非糖尿病组PCI成功率为99.1%，术后1例出现前臂骨筋膜室综合征，2例TIMI 2级。两组手术过程中均无支架脱落。两组人均置入支架个数、平均支架长度、病变最大扩张压力、使用球囊预扩张和后扩张的病变及成功使用对吻球囊技术的分叉病变差异皆无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 糖尿病组与非糖尿病组一般临床资料比较〔n(%)〕

表3 即刻手术结果

2.2.3两组24个月临床随访结果 随访过程中，糖尿病组失访5例，非糖尿病组失访10例。糖尿病组患者与非糖尿病组患者24个月非致死性MI、心源性死亡、TLR、支架内再狭窄、MACEs、ST的发生率分别为2.16% vs 1.82%(P=0.728)、0.72% vs 0.91%(P=1.000)、3.60% vs 3.03%(P=0.975)、2.16% vs 2.73%(P=0.971)、7.19% vs 7.27%(P=0.976)、1.44% vs 0%(P=0.087)，差异无统计学意义。

2.3按照年龄分组

2.3.1两组一般临床资料 <65岁组男性比例和吸烟人数较≥65岁组显著增多，差异有统计学意义(P=0.002、0.000)；在病变特征方面，<65岁组单支病变比例较≥65岁组显著增高，差异有统计学意义，而三支病变较老年组显著降低，差异有统计学意义(P=0.001、0.006)，其他一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 以年龄分组患者一般临床资料比较〔n(%)〕

2.3.2两组即刻手术结果 ≥65岁组PCI成功率为99.1%，术后出现1例前臂骨筋膜室综合征，2例TIMI 2级；<65岁组PCI成功率为99.3%，术后出现1例TIMI 2级。两组手术过程中均无支架脱落。即刻手术结果组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.3.3两组术后24个月临床随访结果 随访过程中，<65岁组失访9例，≥65岁组失访6例，共失访15例。<65岁组和≥65岁组24个月非致死性MI、心源性死亡、TLR、支架内再狭窄、MACEs、ST的发生率分别为1.82% vs 2.14%(P=0.730)、0.30% vs 2.14%(P=0.082)、3.10% vs 3.57%(P=0.990)、2.74% vs 2.14%(P=0.985)、7.29% vs 7.86%(P=0.954)、0.30% vs 0.72%(P=0.508)，差异均无统计学意义。

表5 即刻手术结果

3 讨 论

随着介入治疗技术的发展，DES逐渐代替BMS，明显降低了BMS高达50%的再狭窄率和血管重建率〔4〕。研究证实，50%～90%的冠脉病变接受DES治疗，均取得了良好的临床效果〔5〕。而与进口支架相比，国产DES相对低廉的价格更能减轻患者经济负担。目前，关于BuMA支架术后中远期数据较少，本研究旨在探讨BuMA支架在冠状动脉病变应用中的中远期疗效及安全性。

在DES逐渐普及应用的同时，其晚期血栓事件也引起广泛关注。但ST形成机制至今尚未完全明确，主要与载入药物对血管内皮细胞再生抑制造成内皮化延迟及纤维素持续沉积、载药涂层长期对血管壁刺激引起炎症或过敏反应及支架本身构型、材料的设计在置入复杂病变处时导致其贴壁不良或扩张不全等因素相关。BuMA支架以316L不锈钢材料为支架基底，由聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)和雷帕霉素构成可降解的载药层，且以电化学接枝技术于支架底部建立纳米级聚甲基丙烯酸正丁酯(PBuMA)涂层。PLGA具有良好的生物相容性及生物降解性，30 d内完全洗脱雷帕霉素，90 d内完全吸收PLGA，可有效抑制平滑肌细胞增殖，同时减少支架对血管内皮细胞的刺激及炎症反应，有利于内皮化，降低支架内血栓风险。Iakovou等〔6〕研究指出，急性和亚急性的ST发生率在0.9%～1.8%。刘长福等〔7〕利用光学相干断层扫描(OCT)观察BuMA支架术后内膜增殖情况，发现BuMA组支架内膜增殖厚度和支架支撑杆表面内膜未覆盖率及支架后晚期管腔面积丢失等，各项指标均优于Endeavor 组。在PANDA Ⅲ试验中〔8〕，1年时间内，BuMA组患者的确定或可能性ST较Excel支架组低0.5%vs.1.3% (P=0.048)。SPIRIT Ⅲ临床试验显示，XIENCE V支架与TAXUS支架1年累积血栓发生率分别为0.9%、0.6%〔9〕。窦克非等〔10〕研究发现，FIREBIRD和CYPHER支架24个月累积发生肯定的ST事件分别为0.3%和0.4%。本研究结果与上述研究结果相似，数据在可接受范围。

雷帕霉素作为一种强有力的免疫抑制剂，可显著降低PCI后内膜增生形成和再狭窄的发生率〔11〕，新一代DES 可将支架内再狭窄(ISR)降至10%以下〔12〕。Chen等〔13〕在猪冠脉内置入BuMA支架，观察240 d，进行组织分析发现BuMA支架内内膜增生的组织明显减少。Qian等〔14〕利用OCT技术评估支架置入3个月后的支架小梁内膜覆盖情况，结果显示支架小梁内膜覆盖面积BuMA组优于EXCEL组(94.18% vs 89.98%)，支架贴壁不良BuMA组较EXCEL组低(1.28% vs 1.8%)，能更好地降低再狭窄的发生率。上述研究显示BuMA支架具有良好的内皮覆盖，考虑与BuMA支架的独特设计有关。

本次回顾性分析显示，纳入患者的病变复杂程度较高，BuMA支架的可操作性强，可以产生较好的即刻效果。Xu等〔8〕研究显示，BuMA支架随访1年主要终点靶病变失败率(TLF)(定义为心源性死亡、靶血管MI及缺血驱动靶病变血运重建复合终点)发生率为6.4%，EXCEL组为6.3%，两者差异无统计学意义，显示BuMA药物洗脱支架不逊于EXCEL支架。BASKET-PROVE 研究〔15〕比较BMS组、Cypher组、Xience V组术后2年晚期事件(定义为死亡和急性心肌梗死)发生率，分别为4.8%、3.2%和2.6%，本研究结果与此相符；RESOLUTE-AC〔16〕试验比较 Resolute组(1 140例)与 Xience V组(1 152例)术后1年MACEs发生率，两组分别为8.2%、8.3%，本研究12个月MACEs低于此数据。SPIRIT IV试验，在支架术后1年随访结果显示XIENCE组的MACE(4.2% vs 6.9%，P<0.01)、TLR(4.2% vs 6.8%，P<0.01)均显著低于TAXUS组〔17〕。

另外，本研究通过分组发现，BuMA支架在某些高危患者如老年、合并糖尿病患者中亦有良好的有效性及安全性。老年患者合并基础病较多，冠脉病变复杂，在中行PCI前要进行充分的评估。糖尿病作为PCI术后临床预后的独立危险因素，SIRIUS试验报道〔18〕，合并糖尿病患者置入(SES)较普通支架可减少再次血运重建率，提高患者无心脏不良事件的生存率，且与非糖尿病患者相比，无心脏不良事件存活率差异无统计学意义。

综上所述，本研究初步证实BuMA支架中远期良好的有效性及安全性，国产BuMA支架与进口XIENCE V支架有相同的临床疗效，但BuMA支架较进口支架价格低廉，极大地降低了经济成本〔19〕。但BuMA支架需要更长期的临床随访研究证实其远期效果及安全性。