消化系统疾病并发骨质疏松症与肠道菌群的关系探讨

宋敏 周灵通* 刘小钰 蒋林博 黄凯 侯红燕 董万涛

1. 甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000 2. 甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000

骨质疏松症是一种由于多种因素导致全身骨量减少、骨组织显微结构改变，致使骨组织正常载荷功能发生变化、骨折危险度增加的疾病[1]。许多消化系统疾病有较高的骨质疏松发生率[2]，目前对这些疾病引起骨质疏松的机理尚未完全明确，常常并发骨质疏松症的消化系统疾病有胃切除术后、慢性肝病、炎症性肠病等。肠道菌群是人体内种群数量最高的共生微生物生态系统，无论在机体健康或疾病状态下肠道菌群均调节着机体的代谢、免疫、炎症状态。肠道菌群除了与宿主共同形成宿主-肠道菌群共代谢(host-symbiotic microbial co-metabolism)[3]直接参与宿主的生理代谢外，还具有促进宿主胃肠道免疫系统的建立和发育、作为屏障保护机体免受病原体入侵等重要作用。

越来越多的研究表明肠道菌群失衡与多种代谢性疾病的发生发展紧密相关，骨质疏松症作为一种全身性骨代谢疾病，其与肠道菌群失衡之间的关系近年来逐渐受到关注。本文通过查阅近年来国内外相关文献，探讨了消化系统疾病与骨质疏松症、骨质疏松症与肠道菌群，消化系统疾病并发骨质疏松症与肠道菌群之间的关系，以期拓宽消化系统疾病并发骨质疏松症的防治思路。

1 消化系统疾病与骨质疏松症

在骨组织不断溶解和吸收过程中，正常饮食的摄入、消化与吸收可以满足机体对钙、磷及维生素的需求，但多数消化系统疾病均能够引发机体消化、吸收功能障碍，造成钙、磷、维生素D等的吸收减少，继而导致骨质疏松。

1.1 胃切除术后并发骨质疏松症

胃切除术是Jules Emile Pean于1879年最早进行报道的，适应症包括胃恶性肿瘤、晚期复发性消化性溃疡、肥胖症等[4]。胃切除术导致胃很多重要的生理功能受损，如食物转运异常、营养物质消化吸收障碍、大量微量元素和维生素缺乏以及胃-下丘脑-垂体轴(GHPA)功能紊乱导致激素分泌异常等。Nicolaysen R等人于1955年最早提出“胃切除后骨病”，并认为胃切除术后导致的钙、磷代谢异常可能引发骨质疏松症[5]。

近年来的大量研究[6-7]表明胃切除术导致患者骨质疏松症的患病率增高，是骨量降低的危险因素。据Krupski W等[4]报道，全胃切除术后第一年患者腰椎骨小梁和皮层骨间隔的体积骨密度(vBMD)值下降16.8%和10.0%，显著高于对照组。Scibora LM等[8]发现Roux-en-Y胃旁路术后患者的血清骨转换标志物包括血清骨钙素，骨特异性碱性磷酸酶(BAP)，Ⅰ型胶原蛋白的N端肽(NTX)等含量均长期增加，提示术后患者骨骼生长受到抑制。尽管目前许多研究已经证实胃切除术后导致的骨代谢异常能够引发骨质疏松症，但具体的发病机制尚未完全阐明。

1.2 慢性肝病并发骨质疏松症

慢性肝脏疾病(chronic liver disease，CLD) 包括病毒性、胆汁淤积性、酒精性肝病以及肝移植术后等,往往引起其他器官、系统的损害，其中骨代谢异常导致的骨质疏松症是CLD最常见的并发症之一[9-10]。这种由CLD引起的继发性骨质疏松症被称为肝性骨病(Hepatic osteodystrophy，HO)，有报告显示CLD患者中HO的患病率在13%-60%之间[11]。

研究发现，HO的发病主要受遗传因素[12]、钙和维生素D的代谢异常[13]、NF-κB配体和骨保护素受体激活剂[14]、性腺机能减退[15]等因素共同影响，除此之外，还有学者[16-17]发现维生素K缺乏则骨细胞合成骨钙素、骨基质蛋白减少，能够导致原发性胆汁瘀积性肝硬化患者骨质疏松，补充它则可以防止骨丢失。IGF-1在肝硬化和胆汁淤积性肝病中的缺乏可能抑制成骨细胞的作用进而导致骨质疏松，关于其确切的发病机制，还需要进一步的基础研究证据。

1.3 炎症性肠病并发骨质疏松症

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colit-is,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)，是一组以反复发作的慢性、非特异性肠道炎症为特点的疾病，IBD患者OP的患病率为12%-70%[18-19]，骨折的风险比普通人群高40%[20]。OP被认为是IBD“严重又易忽视的并发症”。

2 骨质疏松症与肠道菌群

肠道微生态体系，作为人体最大的生态系统，具有调节免疫、提高机体防御功能、促进正常细胞代谢、促进骨质健康、抑制骨钙流失、延缓衰老等作用。菌群失衡导致机体炎症反应，继而加快骨吸收，引发骨质疏松的研究已成为近年来骨科研究的热点。

肠道菌群调节宿主骨密度的最直接证据来源于Sjogren团队的研究[25]:与普通小鼠相比，菌群缺乏小鼠股骨远端骨体积分数(bone volume fraction，BV/TV)提高了50%，而与菌群缺乏小鼠相比，普通小鼠单位骨小梁面积破骨细胞数增加，成骨细胞数无差异，提示肠道微生物通过影响破骨细胞的数量调节宿主骨密度。与菌群缺乏小鼠相比，普通小鼠CD4+T细胞、TNFα和破骨细胞前体细胞(CD4+/ GR1-)的水平升高。T细胞活化水平升高又能导致骨髓中TNFα的表达增强，TNFα进一步刺激破骨细胞形成，更加破环骨形成-骨吸收之间的平衡[26-27]。有趣的是，在3周龄时将微生物群落再次转移到菌群缺乏小鼠，导致其骨密度降低，骨髓CD4+T细胞及破骨细胞前体增加[25]，这些均表明肠道菌群在骨骼生理代谢中起关键作用。

另一方面，益生菌是一类定植于机体肠道、生殖系统内“适量施用对宿主健康有益”[28]的活性微生物。应用益生菌改善骨代谢、防治骨质疏松是骨科相关领域研究的热点，例如罗伊氏乳杆菌能够增加骨质疏松模型大鼠骨体积分数，骨矿物质密度和骨矿物质含量[29],Zhang 等[30]发现罗伊氏乳杆菌能够调节体外培养的成骨细胞Wnt10b RNA水平，抑制TNFα的表达。向正常斑马鱼微生物群落添加鼠李糖杆能够刺激其菌胰岛素样生长因子(IGF)使斑马鱼骨架钙化更快[31]。益生元虽然是一类不易消化的食品配料，却能够被肠道菌群利用，从而选择性地促进一种或多种肠道菌群生长，如Weaver等[32]发现低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)可增加胃肠道中双歧杆菌的比例。也有证据表明益生元与骨代谢的关系，如FOS和菊粉能够增加小鼠骨小梁厚度及骨钙含量[33]、增加雄性大鼠骨矿物质含量以及股骨骨密度[34-35]。

3 消化系统疾病并发骨质疏松症与肠道菌群

很多消化系统疾病伴随着肠道菌群的失调，这些改变导致肠道微生态的平衡被打破，随即引发与肠道菌群相关的内分泌、免疫等机能紊乱，而骨代谢亦受机体“神经-内分泌-免疫网络”的整体调控，如本课题组前期实验[36-37]发现淫羊藿总黄酮能够影响IL-1、IL-6、PGE2 等免疫因子的分泌、同时上调机体血清雌激素的水平，发挥抗骨质疏松的作用。可知，肠道菌群失调引发的相关神经、内分泌、免疫等多种因素的复杂变化与消化系统疾病并发骨质疏松症的发生发展相关联。

胃切除术能够导致肠道微生物群发生急剧和持续的变化，Tseng等[38]发现胃切除术导致胃环境中厚壁菌门和拟杆菌门增多，放线菌和变形菌门减少。16 s RNA基因测序技术证实胃大部切除术后患者肠道微生物丰度前两位的菌属均发生了改变。 Shiga等[39]用FOS或二缩水杨酸酐III(DFAIII)干预胃切除的雄性大鼠，结果表明钙吸收增加、骨吸收标记物脱氧吡啶啉(D-Pyr)明显降低，提示微生态制剂能够预防和改善胃切除术后的骨质流失，发挥抗骨质疏松的作用。

肠道菌群也是慢性肝脏疾病中的重要角色，肝脏与肠道之间通过门脉系统、肝肠循环等发生的病理生理联系被称为“肠-肝轴”，病毒性、胆汁淤积性、酒精性肝病等多种常易并发骨质疏松症的肝脏疾病均与肠道菌群失衡有关，Yan等[40]发现酒精性肝病动物模型肠内需氧、厌氧菌群均过度生长，且其肝细胞出现变性及炎性反应。陈萌萌等[41]发现与健康者相比，慢性乙型肝炎患者粪便中益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌的含量减少，肠球菌等致病菌明显增多。而运用双歧杆菌、低聚果糖等可以改变肠黏膜通透性、降低肠PH值、促进氨排泄，调节骨代谢，对肝脏疾病合并骨质疏松症的治疗具有重要意义[42]。

虽然尚未发现与炎症性肠病特异性相关的肠道细菌，但肠道菌群仍然与IBD的发生发展关系密切。Takahashi等[43]的研究表明CD患者与健康者相比，肠道中布鲁氏菌、玫瑰花芽孢杆菌、梭菌和拟杆菌属显著降低。刘志威等[44]发现UC患者大肠杆菌数量增加，而双歧杆菌和乳酸杆菌数量减少，破坏了机体 Th17 /Treg 细胞的免疫平衡，参与了UC 的发病。与此同时，由乳酸杆菌等组成的微生态制剂既可有效治疗UC[45]和CD[46]，又能降低骨吸收而参与维持骨量[47]，为有效防治IBD并发OP提供新思路。

4 结语

肠道微生态系统可以看成是人体的第13个生理系统，人类的多种疾病与此系统的生理平衡紊乱有关，因此，肠道菌群的相关研究越来越受到重视。消化系统疾病并发骨质疏松症发生机制较复杂，目前仍未彻底阐明，多种消化系统疾病伴随着肠道菌群的失调，而肠道菌群与骨质疏松症从发病、发展及治疗等方面关系密切。我们有理由相信，从肠道菌群的视角探讨消化系统疾病并发骨质疏松症的发病机制，对于开拓该类合并症的防治思路具有启示意义。越来越多的关于益生菌、益生元的研究发现，适当补充肠道有益菌既能够促进胃肠道消化、吸收功能，又能够促进骨形成，改善骨质疏松，但肠道菌群与骨质疏松症治疗的相关研究尚处于起步阶段，肠道菌群参与机体生理代谢的确切作用机理仍然需要进一步深入的研究，才能为探索以肠道菌群为靶点防治该类复杂合并症提供有力的理论基础。