醋酸阿比特龙治疗去势抵抗性前列腺癌早期出现PSA Flare现象的初步分析

李 俊，杜 鸿，黄 翔，廖 勇，邱明星

(四川省医学科学院·四川省人民医院泌尿外科，四川成都 610072)

在世界范围内，前列腺癌(prostate cancer，PCa)在男性恶性肿瘤中的发病率已跃居第2位，在我国，PCa已经成为男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年升高趋势[1]。前列腺癌经过发展，几乎不可避免都会在雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)18～36个月之后，进入去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)阶段[2]。新型内分泌药物醋酸阿比特龙(abirarerone acetate)是一种新型的雄激素受体拮抗剂药物，其作用机制是选择性抑制细胞色素P45017A1(CYP17A1)酶的活性来达到抑制雄激素合成的目的，进而最大程度减少来源于肾上腺和前列腺癌细胞自身合成的雄激素，进而抑制肿瘤的生长，目前是CRPC患者治疗的一线选择方案。近几年来对醋酸阿比特龙临床治疗的研究发现，部分CRPC患者在使用醋酸阿比特龙后出现前列腺特异性抗原闪烁(prostate specific antigen Flare，PSA Flare)现象，我院泌尿外科对在我科治疗的55例CRPC患者的临床病例与数据进行回顾性分析，以探讨醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗CRPC患者的临床获益以及CRPC患者的基线情况和PSA Flare现象发生的关系。

1 资料与方法

1.1临床资料我院泌尿外科治疗中心收集并整理了自2015年10月至2017年10月使用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗CRPC患者共86例，其中满足12周以上用药时间以及随访复查数据有效的能够纳入统计的患者共计55例，55例患者均未使用多西他赛化疗，且采用中国泌尿外科疾病诊断治疗指南制定的CRPC诊断标准诊断为CRPC。入选标准：①年龄≥18 周岁的男性；②所有患者经病理学检查确诊为前列腺癌；③经药物或手术去势，血清睾酮<50 ng/dL，按照2014年中国泌尿外科学会(Chinese Urological Association，CUA)标准诊断为CRPC。排除标准：①高血压不能控制在160/95 mmHg以下；②转氨酶水平异常者；③垂体或肾上腺皮质功能减退者；④既往内分泌治疗期间未规律服药及规律随访者。

1.2临床治疗上述患者确诊CRPC后，均给予醋酸阿比特龙1 000 mg每日1次空腹口服(泽珂，西安杨森)联合小剂量泼尼松 5 mg 每日2次口服(用法用量参考泽珂说明书)，并对患者进行门诊随访。

1.3临床随访每月定期复查血清PSA、睾酮水平以及每3个月复查骨扫描、全腹增强CT等影像学检查，以掌握患者的治疗现状。55例患者中60～69岁9例，70～79岁31例，≥80岁患者15例，中位年龄75.2岁 (62～88岁)；基线PSA中位值 151.3 ng/mL，范围0.09～1 092 ng/mL，PSA<20 ng/mL、20～80 ng/mL、>80 ng/mL者分别有13例(23.6%)、16例(29.1%)、26例(47.3%)；Gleason评分<8分者13例(23.6%)，8分者31例(56.4%)，>8分者11例(20%)；骨扫描结果无骨转移者4例(7%)，有骨转移者51例(93%)；PSA缓解者31例(56.4%)，未缓解者24例(43.6%)。

1.4PSA缓解的定义患者经过治疗后，血清PSA值相比基线值下降≥50%，且在≥4周后复查得以证实(前列腺癌临床研究工作组，PCWG2)[3]。

2 结 果

纳入分析的55例患者的总体PSA缓解率为56.4%(31/55)，低于国际多中心随机双盲对照试验COU-AA-302所报道的未经化疗的患者PSA缓解率68%[4]，PSA下降>50%达缓解值的有31例(56.4%)，PSA下降>30%有38例(69.1%);PSA有任何下降者有47例(85.5%)，PSA无下降且进展者有8例(14.5%)。

而PSA Flare定义为患者经过治疗后血清PSA从基线水平开始增加，达到一个峰值后随后缓慢下降，最后下降低于基线值水平的现象[5]。我院泌尿外科治疗中心纳入研究的55例患者中，其中27.2%(15/55例)的患者出现了PSA Flare现象，而达到PSA缓解的患者出现PSA Flare的概率为38.7%(12/31例)，未达到PSA缓解的患者PSA Flare出现概率为12.5%(3/24例)。

出现PSA Flare患者的PSA水平均有下降到低于基线值，且PSA达到缓解的患者从用药后到PSA升高到峰值的间隔中位时间为1.4月，PSA值升高比率中位值为86.5%，PSA值升高至峰值、再次降到或低于基线值水平、降低至最低值和下降达到缓解值水平的中位时间分别为1.4(1～4)月、3.1(2～6)月、6.1月和4.9月。相对于未出现PSA Flare且PSA达到缓解的患者，PSA降低至最低值和达到缓解值水平的中位时间为7.7月和5.7月(表1)。上述结果提示PSA Flare的出现对前列腺肿瘤就醋酸阿比特龙的药物应答可能具有一定的促进作用，能够缩短患者PSA达到临床缓解值的时间。

对数据进行分析，不同PSA基线值<20 ng/mL、20～80 ng/mL、>80 ng/mL的患者PSA Flare出现的概率分别为31%、31%、23%；不同年龄患者(60～69岁、70～79岁、≥80岁)PSA Flare出现的概率分别为33%、26%、27%；不同Gleason评分(<8分、8分、>8分)的患者PSA Flare出现的概率分别为7%、35%、36%(图1)。利用上述数据，通过χ2的统计学检验方法得出这部分患者中，PSA基线值、年龄与Gleason评分的不同对患者出现PSA Flare的概率间无统计学意义(P>0.05)。因此，我们认为上述3种基本条件对这部分患者出现PSA Flare的概率无明显联系。

表1CRPC患者出现PSAFlare现象及PSA下降的情况

现象例数PSA从基线值升高比率的中位值(%)PSA从基线值升高至峰值的中位时间(月)PSA再次降到或低于基线值水平的中位时间(月)PSA降至最低值的中位时间(月)PSA下降达缓解水平的中位时间(月)PSAFlare15PSA下降>50%1286．51．43．16．14．9050%19———7．75．70

图1年龄、PSA基线值、Gleason评分对PSAFlare出现的影响

A:年龄；B：PSA；C：Gleason评分。

3 讨 论

本研究纳入分析的55例患者的总体PSA缓解率为56.4%，相比于COU-AA-302研究报道的PSA缓解率结果低(68%)，造成这种差异的原因可能是因为我们的数据由于观察时间较短，再加之年龄中位值为75.2岁，高于302研究的年龄中位值71岁；PSA基线中位值为151.3 ng/mL，高于302研究的PSA基线中位值42.0 ng/mL；Gleason评分≥8分的患者比例达76.4%，并且68.4%患者使用过传统二线内分泌治疗(换雄、加量、撤退)，均高于302研究所报道的数据。因此，我们认为本研究PSA反应率低于302研究水平可能是由于患者基线较差，有效治疗介入时间晚；多线的传统二线治疗影响了醋酸阿比特龙的疗效[6]，而从其他研究发表的数据来看，上海、香港、陕西的数据也是有差异的[7-8]。302后续分析的结果提示了患者基线越好的时候使用醋酸阿比特龙，患者的生存获益越好。我们也期待自己的后续有关无进展生存时间(progress free survival，PFS)和总生存(overallsurvival，OS)的结果，来证实药物介入时机和疗效的关系。

在我们的临床观察实践中观察到了27.2%(15/55)的患者出现了PSA Flare现象，YUJIRO等[5]指出PSA Flare的发生率为6%到10.8%不等，本研究的PSA Flare发生率较高，我们最初考虑可能与患者的基线情况有关，但是我们对患者年龄、PSA基线值、Gleason评分的不同进行分组，比较3组患者出现PSA Flare的概率，结果显示均无统计学意义，故无明显关联。这提示我们，在临床实践中对mCRPC的治疗都应该有足够的疗程，需要至少观察12周再进行PSA的解读，不应该被患者的年龄、PSA基线、Gleason评分这些可能影响患者预后和疗效的基线情况所误导，导致过早地错误解读了早期的PSA变化。

另外，其他治疗如多西他赛化疗或者放射性治疗的早期同样也观察到了PSA Flare的现象，目前对于PSA Flare发生的机制尚无明确定论，相关文献指出这可能与前列腺肿瘤细胞的药物敏感性、生物酶分子的多样化、肿瘤细胞的快速破坏导致PSA转录反应性增加有关，而治疗早期的PSA Flare现象可能与肿瘤细胞的溶解酶释放相关，从另一方面提示了出现PSA Flare的患者，其对药物的应答及后续治疗的效果会具有优势[9-10]。

临床医生们还关心PSA Flare现象中，PSA上升到底会持续多久，多久才能下降到最低值；因为这些数据可以给医生治疗等待的信心。从本治疗中心的数据来看，未接受化疗的CRPC患者在使用醋酸阿比特龙治疗后出现PSA Flare现象并达到PSA峰值的中位时间为1.4个月(1～4个月)，高于相关文献所报道的0.95个月，且下降至基线值的中位时间为3.1个月(2～6个月)，低于相关文献所报道的5.7月[4-5]。这个观察数据可以提示我们PSA的下降可以在用药的第4个月才发生，这也符合PCWG2推荐的至少用药12周的建议，这也能够给临床医生一些等待PSA下降的信心。

另一方面，在激素敏感阶段，患者初始使用LHRH激动剂后，睾酮水平逐渐升高，然后逐渐下降，至3～4周可达去势水平。对于睾酮的一过性升高，应该在注射的前两周或当天开始，给予抗雄激素药物至注射后2周，以对抗睾酮一过性升高而导致的病情加剧[11]，我们把这称之为Flare-up现象，这与前文中所提到的PSA Flare机制完全不同，因此针对PSA Flare现象后，也不需要加用抗雄药物治疗。

综上所述，对于醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗CRPC患者来说，年龄、PSA基线值、Gleason评分对患者出现PSA Flare现象无明确关联，临床医生也要注意PSA Flare和Flare-up的区别。而在治疗早期药物暴露时间要足够，部分患者可能≥12周，个别患者PSA Flare持续时间达到24周，因此出现PSA Flare并不能说明疾病进展，对其疾病进展的预估要结合影像学等多方面证据。本研究中患者PSA缓解情况较COU-AA-302研究中水平低，提示我们应对进展为CRPC的患者提早进行治疗干预，能够提高患者的获益水平。但本研究的样本数据较少，观察时间较短，部分数据结果与COU-AA-302等大型国际研究尚有差异，且对给予醋酸阿比特龙治疗的患者的无进展生存期、总体生存率、药物安全性以及远期疗效还需等待后续研究报道。