浅析手性药物新颖性评判标准的中欧差异

郑希元 陈知宇

一、引 言

手性药物（chiraldrug）是指分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的一类药物，将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映异构体（enantiomer）。对映异构体有不同的旋光方向：左旋、右旋、以及它们的等比例混合物外消旋，分别用（-）、（+）、（±）符号表示。药物分子的手性标记通常采用R/S标记法，对于氨基酸、肽类、糖类、环多元醇及其衍生物的立体命名，也可用D、L或俗名表示。①官家乐，高原，高鸿慈. 手性药物［J］. 中国医院药学杂志. 2001，21（7），443-444.

手性药物的研究不仅涉及制备和分析对映异构体的方法，而且还涉及对映异构体彼此之间在药动、药效、毒理以及临床效果上的差异，或者相互作用。②何煦昌. 手性药物的发展［J］. 中国医药工业杂志. 1997，28（11），519-524.

手性药物在临床效果上的差异主要包括以下4种情况：（1）一种对映异构体具有药理活性，另外一种无显著的药理活性，例如：消炎痛（吲哚美辛）衍生物的S-（+）-异构体有抗炎作用，但R-（-）-异构体则没有；氨氯地平的左旋异构体可以治疗高血压，而它的右旋异构体则没有这种功效；（2）一种对映异构体具有药理活性，另外一种具有等同或者相近的药理活性，例如，抗凝血药华法林以外消旋体供药，研究发现其S-（-）异构体的抗凝血作用比R-（+）异构体强2~5倍，但S-（-）异构体在体内消除率亦比R-（+）异构体大2~5倍，所以，两者实际上抗凝血效力相似；（3）两种对映异构体具有完全不同的药理活性，丙氧芬的右旋体（2S、3R）为镇痛药，但左旋体（2R、3S）具有镇咳作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床；（4）一种对映异构体具有药理活性，另外一种不但没有药理活性，反而具有很强的毒副作用或者拮抗作用。最典型的例子就是20世纪50年代欧洲发生的“反应停”事件。据相关文献报道，19 56~19 61年期间，孕妇因服用反应停药物从而导致1.2万名“海豹”畸形婴儿出生。进一步的研究发现，当时孕妇服用的反应停为沙利度胺的对映异构体混合物，其中的R-（+）结构有中枢镇静作用，S-（-）的对映体则由于妨碍了孕妇对胎儿的血液供应而具有强烈的致畸性。反应停事件给人类带来的这场无法补救的灾难性后果，使得人们开始更加密切关注用药的安全性，倡导用于人体的手性药物在投入使用之前必须首先进行相关生物学试验，了解其生理活性，掌握其药理药效。③张金彦，吉绍长. 药物的手性拆分［J］. 化学通报. 2013，76（8），725-729.

随着人们对手性药物研究和认识的不断深入，19 9 2年美国食品与药物监管局（FDA）的药物评价与研发中心（C D E R）公布了光学活性药物的发展纲要。此项政策要求药物发展商在新药的使用说明中必须明确量化每一种对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种对映异构体有明显的药效和毒理作用差异时，必须以光学纯的药品形式上市。FDA的决定极大促进了拆分的单一对映异构体的研制与开发，使得世界药物市场中的药物销售类型发生了巨大变化，拆分的单一对映异构体的销售额正以迅猛的势头不断增长。④黄蓓，杨立荣，吴坚平. 手性拆分技术的工业应用［J］. 化工进展. 2002，21（6），375-380.

本文拟对含有单一手性中心的手性药物的新颖性评判标准进行中欧差异分析，以期为我国制药企业手性药物的专利布局和维护专利稳定性提供借鉴。

二、国家知识产权（SIPO）案例分析

【案例1】中国专利申请（CN 10489 2525A）

该专利申请的发明名称为“L S D 1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途”，其权利要求2如下所示：

2.一种化合物，其是（-）（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）环丙胺。

审查员在实质审查过程中指出：权利要求2要求保护化合物（-）（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）环丙胺。根据说明书第［0017］段的记载，（-）异构体的绝对构型为（1R，2S）。对比文件1（WO 2010043721A 1，2010.04.22）公开了化合物（反式）-2-［4-（苯甲氧基）苯基］环丙胺（参见对比文件1说明书第86页第2段）同时对比文件1还公开了其实施例所合成的所有物质均为两种构型（1R，2S）和（1S，2R）的混合物（参见对比文件1说明书第84页第21-22行）。即对比文件1公开了（反式）-2-［4-（苯甲氧基）苯基］环丙胺的外消旋体。一般来说，本领域技术人员根据常规技术手段必然能够拆分得到其中的两种异构体。因此，推定对比文件1公开的上述物质包含的一对对映异构体已被公开。权利要求2相对于对比文件1而言不具备新颖性，不符合《专利法》第22条第2款的规定。

申请人尊重但不同意审查员的上述观点。为了证明权利要求2的新颖性，申请人在意见陈述书中进行了如下陈述。

《专利法》中最基本和广为熟知的原理是，更概括（上位）的公开无法破坏涉及具体（下位）实施方式的权利要求的新颖性。这个原理直接适用于本申请的情况：其中，权利要求2涉及具体的对映异构体，而对比文件1仅仅提供了相应的外消旋体的更加一般性的公开。因此，对比文件1无法破坏权利要求2所要求保护的技术方案的新颖性。

因此，权利要求2（其涉及具体的对映异构体（-）（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）环丙胺）相对于对比文件1相应的外消旋体的更加一般性的公开具备《专利法》第22条第2款规定的新颖性。

然而，在之后的审查过程中，审查员并没有接受申请人关于权利要求2具备新颖性的意见陈述。

那么，如果现有技术中已经公开了某种化合物的外消旋体，而该化合物仅有一个手性中心时，是不是该化合物的R-异构体和S-异构体就必然缺乏新颖性呢？笔者继续举出案例2进行进一步说明。

【案例2】中国专利申请（C N 10249 19 56A）

该专利申请的发明名称为“左旋盐酸司他斯汀及其制备方法”，其权利要求1如下所示：

1.如式I所示化合物左旋盐酸司他斯汀，或其可药用的盐，

审查员在实质审查过程中以对比文件1（C N 101486687A，2009.07.22）公开了盐酸司他斯汀的外消旋体而质疑权利要求1的新颖性。

申请人尊重但不同意审查员的上述观点。为了证明权利要求1的新颖性，申请人在意见陈述书中进行了如下陈述。

《F D A关于开发立体异构体新药的政策简介》一文中指出，过去往往把立体异构体做成外消旋体（如：两者按50：50的比例组成外消旋体）。对单个对映异构体的特性一般研究得不是很深入。是否能分离对映异构体很大程度上是个学术问题，因为工业上分离外消旋体较为困难。开发外消旋体生产过程要考虑的问题包括合成及杂质控制，适当的药理学及毒理学评估，合适的新陈代谢及分布属性，以及适当的临床评估。因此，可知由外消旋体拆分获得R-异构体和S-异构体是本领域存在的技术难题，并非如审查员所说根据常规技术手段必然能够拆分获得。

目前公开的文献中未见将盐酸司他斯汀拆分成异构体的报道，现附上使用常规方法拆分盐酸司他斯汀的试验及结果。

（1）化学拆分法

取盐酸司他斯汀与常用的手性试剂（如D- 酒石酸、L- 酒石酸及其衍生物，D- 扁桃酸、L- 扁桃酸及其衍生物）混合、结晶、过滤，再去除手性试剂后，经手性柱［CHIRALPAK AY-H，0.46 cm I.D. ×15 cm，流动相：CO2/EtOH/DEA=85/15/0.1（v/v），流速：2.0 ml/min，检测波长：UV 220 nm］检测，未发现单一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀，说明此方法未能将盐酸司他斯汀拆分开。

（2）酶解法

取盐酸司他斯汀与酶（如脂肪酶Novozym 435、重组酯酶、氨肽酶等）混合、处理，经手性柱检测（检测方法与上同），未发现单一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀，说明此方法未能将盐酸司他斯汀拆分开。

（3）晶种结晶法

取盐酸司他斯汀溶于丙酮和乙醚的混合溶液（体积比为1：1）中，加入少量左旋盐酸司他斯汀，于15~30℃析晶，经手性柱检测（检测方法与上同），未发现单一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀，说明此方法未能将盐酸司他斯汀拆分开。

（4）柱层析法

过f l a s h柱，对收集物进行检测，未发现单一的左旋司他斯汀或右旋司他斯汀。

以上常规方法之所以不能将司他斯汀拆分开，主要原因是其分子结构中可用来拆分的N原子的位置离手性中心碳原子较远（间隔了3个碳原子和1个氧原子，共4个原子）。一般间隔1-2个原子就比较容易拆分。

综合上述试验及结果发现，根据现有技术，无法得到盐酸司他斯汀的对映异构体。因此，权利要求1请求保护的左旋盐酸司他斯汀具有新颖性。

审查员最终接受了申请人关于权利要求1具备新颖性的意见陈述，该专利申请（C N 10249 19 56A）最终也获得授权。

【比较分析】

从案例1和案例2的情况中可以看出，在中国专利审查实践中，手性药物的新颖性评判标准如下所示。

①如果现有技术中已公开了某种化合物的外消旋体，该化合物仅有一个手性中心时，其外消旋体只是一对对映异构体的等摩尔混合物。

②一般来说，本领域技术人员根据常规技术手段必然能够拆分得到其中的R-异构体和S-异构体。此时，推定该化合物包含的一对对映异构体已经公开。

③除非申请人能够证明本领域技术人员根据常规技术手段无法拆分得到其中的对映异构体才能认可其新颖性。常规技术手段包括化学拆分法、酶解法、晶种结晶法和柱层析法。⑤王健，温国永，龙巧云. 关于手性药物专利申请新颖性和创造性的发明专利审查［J］. 中国发明与专利. 2016，6，84-87.

在案例1中，申请人首先得到的是（反式）消旋N-取代的芳基或杂芳基-环丙胺化合物的外消旋体或混合物，之后通过手性制备型H P L C分离得到单一对映异构体，纯度大于9 5.0%（参见C N 10489 2525A的公开文本第［0879］-［0883］段）。由于（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）环丙胺只有一个手性中心，申请人也是通过常规技术手段分离得到的（-）（反式）-2-（4-（苯甲氧基）苯基）环丙胺，因此，无论申请人怎么争辩上下位概念，审查员最终还是没有接受申请人关于新颖性的争辩。

而在案例2中，申请人采用不同的合成原料直接合成得到白色左旋盐酸司他斯汀，收率大于等于80.0%（参见C N 101486687A的公开文本第［0879］-［0883］段）。同时，申请人在答复审查意见的过程中陈述了使用本领域的常规技术手段无法拆分得到左旋盐酸司他斯汀。因此，审查员接受了申请人关于新颖性和创造性的争辩意见。

综上所述，在中国专利审查实践中，要么申请人提取分离得到的化合物具有两个以上的手性中心，要么虽然该化合物仅有一个手性中心但能够证明通过本领域的常规技术手段无法对该化合物进行拆分获得单一的左旋化合物和右旋化合物，否则难以证明该左旋或右旋化合物的新颖性。

那么，关于含有单一手性中心的手性药物的新颖性，欧洲专利局（E P O）是否适用相同或相似的评判标准呢？笔者继续举出案例3进行进一步说明。

三、欧洲专利局（EPO）案例分析

【案例3】欧洲专利申请（E P 0002800A 1）

该专利申请的发明名称为“具有光学活性的α-苯氧基丙酸衍生物”，其权利要求1如下所示：

1.一种具有式I的D-苯氧基丙酸衍生物，

其中……

1988 年8 月30 日，在以下具有里程碑意义的决定（T 0296/87）中，欧洲专利局上诉委员会（TheBoards of Appeal of the European Patent Office）一致认可了权利要求1 的新颖性。⑥T 0296/87（Enantiomers） of 30.8.1988. European Patent Office ［EB/OL］. http：//www.epo.org/law-practice/case-law-appeals/recent/t870296ep1.html.至今为止，该决定（T 029 6/87）在多个随后的决定中被确认并遵循。

如果化学物质在可靠参数方面不同于已知物质，则认为该化学物质是新的。构型即是这样的参数。如果现有技术通过提及它们的结构式从而更详细地记载了具体的外消旋体，则其并未单独公开具体的构型。（A chemical substance is held to be new if it differs from a known substance in a reliable parameter.The conf i guration is such a parameter. If the prior art describes specific racemates in more detail by reference to their structural formulae，that alone does not disclose their specif i c conf i gurations.）

该决定（T 029 6/87）所指出的该申请的D-苯氧基丙酸衍生物相对于现有技术具备新颖性的原因如下所示。

（1） 关于新颖性的第一个要求是确定：明确含有（单）不对称碳原子的已知化学式是否既破坏了其外消旋体形式的化合物的新颖性，又破坏了其对映异构体（d-和l-型或D-和L-型）的新颖性。这尤其适用于对比文件（1）至（3）（即D E-A-2546251、E PA-483、D E-A-2623558），它们无可争议地公开了与有争议的专利（E P 0002800A 1）中所描述的那些结构相重叠的结构，唯一的区别是后者（E P 0002800A 1）要求D-对映异构体，而前者（即D E-A-2546251、E PA-483、D E-A-2623558）根本没有提及D-对映异构体。（The first requirement regarding novelty is to establishwhether a known chemical formula evidently containing a（single） asymmetrical carbon atom destroys the noveltynot only of the compound in the form of its racemate，butalso of its enantiomers（ d-and l-form or D- and L-form）.This applies in particular to documents（ 1） to（ 3），whichindisputably disclose structures overlapping those describedin the contested patent，the only difference being that thelatter claims D-enantiomers whereas the former makes nomention of them at all.）

（1）在此，委员会以其在“螺环化合物”决定T181/82（OJ EPO 1984，401）中得出的关于在一组已知化学式物质内的化学实体的新颖性的结论为指导。关于具有作为基团限定的（C1-C4）- 烷基溴的特定螺环化合物的反应产物，在一项信息的纯粹知识内容和在技术行动方面有具体教导意义的公开材料之间，委员会作了明确区分。只有在技术行动方面有具体教导意义的公开材料才会破坏新颖性。如果在化学物质的情况下想要应用这种教导，则需要个性化的描述。因此，如委员会在该案（T 181/82）中决定的那样，术语（C1-C4）- 烷基的纯粹知识内容包括八种基团，即甲基（C1）、乙基（C2）、正丙基（C3）和异丙基（C3），以及正丁基（C4）、仲丁基（C4）、异丁基（C4）和叔丁基（C4）。然而，只有甲基以个体化形式公开，因为其与较低的碳原子数值C1- 烷基同义。与此相反，具有两个或三个碳原子的特定烷基基团- 包括但不是列举- 没有以这种方式公开；较高的碳原子数值（C4）也不包括四个单独的基团，其只是作为通用术语公开了丁基基团。（Here the Board is guided by theconclusions it reached in its "Spiro compounds" decisionT 181/82 （OJ EPO 1984，401） concerning the noveltyof chemical entities within a group of substances of knownformula. With regard to products of the reaction of specificspiro compounds with a（ C1-C4）-alkyl bromide definedas a group，the Board drew a sharp distinction betweenthe purely intellectual content of an item of information andthe material disclosed in the sense of a specific teachingwith regard to technical action. Only a technical teaching ofthis kind can be prejudicial to novelty. If any such teachingis to apply in the case of a chemical substance，anindividualised description is needed. Thus，as the Boarddecided in that case，the purely intellectual content of theterm （C1-C4）-alkyl comprises the eight groups methyl（C1），ethyl（ C2），n- and iso- propyl（ each C3），and n-，sec.-，iso- and tert.-butyl（ each C4）. Only the methylgroup is disclosed in individualised form，however，sincethis is synonymous with the lower basic value C1- alkyl. Incontrast，the special alkyl groups with two or three carbonatoms - included but not enumerated -are not disclosed inthis way ； nor are the four individual groups comprised inthe upper basic value（ C4），which discloses butyl groupsonly as a generic term.）

（2）委员会认为，该原则在某种程度上可以应用至该案（E P 0002800A 1），从而判断结构式的专业解释和现有技术中可以找到的科学命名，后者只描述了外消旋体。鉴于化学式中的不对称碳原子，所讨论的物质的确可以出现多种可能的构型（D-和L-对映异构体）；但是，这并不意味着这些构型以单独的形式被公开。因此，外消旋体的描述无法破坏D-和L-对映异构体的新颖性。（The Board believes thisprinciple applies in the present case to the extent that，judging by expert interpretations of the structural formulaeand scientific designations to be found in the prior art，thelatter describes only racemates. Given the asymmetricalcarbon atom in the formula，the substances in questioncan indeed occur in many conceivable configurations （Dand L-enantiomers）； that alone does not mean，however，that these configurations are disclosed in individualisedform. The novelty of the D- and L-enantiomers is thereforenot destroyed by the description of the racemates.）

（3）如果现有技术包括对映异构体- 无论是特指的（D、d、L、l 或+ 或-）对映异构体- 还是具体命名的并且可以产生的对映异构体，那么情况则是不同的。（The situation is different if the state of the art includesenantiomers - howsoever designated（ D，d，L，l or + or -） -which are specifically named and can be produced.）

（4）委员会当前的观点符合其既定的化学物质新颖性的判例法，其中唯一有损于新颖性的技术性教导是指以下内容，该内容公开了作为规定方法的必然结果的某种物质，或者该内容以具体（即个体化）形式公开了某种物质（例如T 12/81，“非对映异构体”，OJ EPO 1982，296 ；T 181/82，“螺环化合物”；T 7/86，“ 黄嘌呤”，OJ EPO 1988，381）。（The Board's presentview accords with its established case law on the novelty ofchemical substances whereby the only technical teachingsprejudicial to novelty are those which disclose a substanceas the inevitable result of a prescribed method or in specific，i.e. individualised，form（ cf. T 12/81，"Diastereomers"，OJ EPO 1982，296 ； T 181/82，"Spiro compounds"，loc.cit. ； T 7/86，"Xanthines"，OJ EPO 1988，381）.）

（5）委员会采纳上述观点，认为：这两种对映异构体在所讨论的结构的定义范围内远远不仅仅是智力活动上的差异，实际上在外消旋体中还没有分离得到这两种对映异构体。通常，后者也可以通过将对映异构体转化为非对映异构体的混合物来分离，例如使用光学活性物质，然后分解混合物并从所得产物中回收对映异构体。然而，这些考虑对于新颖性问题是无关紧要的，而对于创造性的审查将是更加有用的。（In taking this view the Board is aware that the twoenantiomers，far from falling merely intellectually withinthe definition of the structure in question，actually existunseparated in the racemate. Generally，the latter can alsobe separated by converting the enantiomers into a mixture ofdiastereomers，e.g. using optically active substances，thenresolving the mixture and recovering the enantiomers fromthe resulting products. These considerations are immaterial tothe question of novelty，however，and will be more usefullyapplied to the examination as to inventive step.）

2. 如果在该案（EP0002800A1）中采用上述这些原则，会出现以下情况（If these principles are adoptedin the present case，the following emerges）：

（1） 对 比 文 件（1） 至（3）（ 即 D E-A-2546251、E P-A-483、D E-A-2623558）没有提及对映异构体，也没有任何关于该对映异构体可以在所描述的制造过程（例如通过使用光学活性原料）中产生的暗示。委员会认定，这种现有技术只涉及不影响有争议的专利（E P 0002800A 1）中所要求的D型对映异构体的新颖性的外消旋体。这一认定也必须适用于根据有争议的专利（E P 0002800A 1）的产物，该产物具有如最终所要求的至少80%的D型对映异构体含量。因为如第1.5点所述，在评估新颖性时必须排除任何关于外消旋体分离或对映异构体富集的可能性的考虑。（Documents （1） to （3） say nothing about enantiomers，nor is there any suggestion that they could occur duringthe manufacturing process described - say through the useof optically active starting materials. The Board concludesthat this prior art is concerned only with racemates whichdo not affect the novelty of the D-forms claimed in thecontested patent. This assessment must also apply toproducts according to the contested patent which - as finallyclaimed -have "a content of at least 80% D-form". For，asstated under point 1.5，any consideration of the possibility ofracemate separation or enantiomer enrichment must be ruledout in the assessment of novelty.）

（2）对比文件（4）（Ann. Appl. Biol. 39（ 1952），295-307）中描述的结构与有争议的专利（EP0002800A1）中的结构无可争议地不同，因此对比文件（4）也无法破坏对比文件1 的新颖性。（The structures described in （4） are indisputably different from those inthe contested patent，so that document is not prejudicialto novelty either.）

（3）对比文件（7）（EP-A-1 473）不是在先的公开文件。事实上其第4 页第2 段确实提及与有争议的专利（EP0002800A1）中的结构相重叠的右旋结构和左旋结构形式。然而，上述内容在优先权文件中没有相应的段落。因此，对比文件（7）在这方面不享有优先权，因此无法破坏有争议的专利（EP0002800A1）的新颖性，更不用说也同样适用的关于对比文件（1） 至（3） 的评论。（Document （7） - not a priorpublication - does in fact refer specifically （on page 4，second paragraph） to the dextro-and laevorotatory formsof structures overlapping those in the contested patent.No corresponding passage is to be found in the prioritydocuments，however. Document （7） does not thereforeenjoy priority in this respect and so does not destroy thenovelty of the contested patent，quite apart from which thecomments made on（ 1） to（ 3） also apply.）

由此可见，关于含有单一手性中心的手性药物的新颖性，欧洲专利局（EPO）适用与中国不同的评判标准。

四、中欧差异与启示

目前，国际上手性药物的研究正处于方兴未艾的阶段，过去30多年手性药物所取得的巨大进展更将推动这一研究领域的蓬勃发展。世界上单一对映异构体形式的手性药物的销售额持续不断增长，位于前100位的畅销药品中，50%以上为单一对映异构体产品。据TCI（Technology Catalysts International）公司统计：以单一对映异构体上市的手性药物年增长率持续在13%以上，2000年达到1330亿美元，2008年达到2000亿美元，预计今后几年全球上市化学合成新药中约有60%为单一对映异构体。⑦王健，温国永，龙巧云. 关于手性药物专利申请新颖性和创造性的发明专利审查［J］. 中国发明与专利. 2016，6，84-87.因此，中国医药企业应加大手性药物立体构型的研究，发现和发展新型、高效的具有广泛通用性的不对称反应，并能将该反应成功地应用于手性药物或其前体中间体和手性分子的合成，并对有价值的对映异构体进行进一步开发；并且针对该对映异构体，从时间、地域上逐步构建起相应的专利网络，构建高质量的专利资产。在构建专利网络的过程中，了解并熟悉世界各国例如中国和欧洲对于单一对映异构体的授权标准成为其中甚为关键的一环。

在中国，对于含有单一手性中心的手性药物的专利审查，如果现有技术中已公开了该手性药物的外消旋体，则中国审查员通常会质疑具体的对映异构体的新颖性，除非申请人能够提供证据证明利用本领域的常规技术手段（例如化学拆分法、酶解法、晶种结晶法和柱层析法）无法拆分得到所要求保护的具体的单一对映异构体。在得出权利要求所要求保护的手性药物相对于对比文件不具备新颖性的结论的情况下，中国审查员通常不会继续考察其创造性。

而在欧洲，对于含有单一手性中心的手性药物的专利审查，如果现有技术中仅公开了该手性药物的外消旋体，则欧洲审查员通常不会质疑具体的对映异构体的新颖性，只会进一步考察其创造性。关于对映异构体的创造性，中国审查员⑧王健，温国永，龙巧云. 关于手性药物专利申请新颖性和创造性的发明专利审查［J］. 中国发明与专利. 2016，6，84-87.与欧洲审查员⑨T 0296/87（Enantiomers） of 30.8.1988. European Patent Office ［EB/OL］. http：//www.epo.org/law-practice/case-law-appeals/recent/t870296ep1.html.的评判标准基本一致，只有当该对映异构体相对于其外消旋体具有预料不到的技术效果时，才能认可其创造性。预料不到的技术效果可以是，例如某一种对映异构体与其外消旋混合物活性相当，但毒性非常低；或者某一对映异构体具有与其外消旋混合物完全不同的活性。

中国医药企业应根据中国和欧洲对于单一对映异构体的授权标准进行实验设计并申请相关专利构建专利网络，同时加强手性药物合成方法建立与药效作用机制研究之间的结合，为实现新型手性药物研发的跨越式发展提供新思路和新契机。