低分子肝素治疗妊娠期 D-二聚体异常升高疗效观察

蔡 燕，李 君

（1.上海市浦东新区妇幼保健院，上海 201206； 2.复旦大学附属妇产科医院，上海 201206）

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指在妊娠28周前发生连续2次及以上的自然流产[1]。目前，临床对于RSA的发病机制尚不完全知晓，普遍认为与遗传、子宫畸形、感染、血栓形成及内分泌遗传等因素有关[2]。国内研究表明，多数RSA患者均伴有持续血液高凝，导致子宫胎盘循环发生轻微血栓，从而加剧疾病的发生、发展[3]。D-二聚体（D-D）是临床孕妇血栓中相对重要的检测指标，可评估孕妇血栓前状态，且与Toll样受体4与核因子-kappa B p65因子有关[4]。低分子肝素能有效调节抗凝血酶活性，增强抗凝作用，有效预防血栓形成[5]。研究表明，将低分子肝素抗凝用于妊娠期 D-D异常升高效果理想，有助于改善凝血因子水平和分娩结局[6]，但存在争议。本研究中探讨了低分子肝素抗凝治疗妊娠期 D-D异常升高的临床疗效及对分娩结局的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合复发性流产临床诊断标准[7]，且连续2次及以上自然流产史；血浆 D-D水平>0.8 mg/L，且TORCH检查/衣原体检查等未见异常；夫妻双方均无染色体异常及家族遗传史；本课题得到医院医学伦理委员会批准，患者及其家属对手术、检查方案均知情，并签署知情同意书。

排除标准：合并严重心、肝、肾功能异常及伴严重精神异常；合并生殖器官器质性病变或畸形；孕期服用甾体类激素药物。

病例选择与分组：选择上海市浦东新区妇幼保健院2015年4月至2017年7月收治的妊娠期 D-D异常升高患者50例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各25例。对照组患者年龄24～38岁，平均（29.34±4.51）岁；流产次数2～4次，平均（2.68±0.54）次；妊娠次数3～5次，平均（3.40±0.50）次；D-D 水平为 2.01～2.31 μg/mL，平均（2.12 ±0.23）μg/mL。观察组患者年龄 23～39岁，平均（29.05±4.46）岁，流产次数 2～5次，平均（2.73±0.57）次；妊娠次数 3～5 次，平均（3.38±0.47）次；D-D 水平为 2.00～2.34 μg/mL，平均（2.15±0.24）μg/mL。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

对照组患者采用常规保胎治疗，妊娠前予阿司匹林肠溶片（上海信谊百路达药业有限公司，国药准字H31022475，规格为每片 25 mg）口服，每次 25 mg，每天1次；在确定宫内妊娠后，肌肉注射黄体酮注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020829，规格为每支1 mL∶10 mg），每次10 mg，每日1次；口服维生素E软胶囊（山东威高药业股份有限公司，国药准字H20103380，规格为每粒 0.1g），每次 0.1g，每日 2 ～3 次，连续治疗至妊娠12周。观察组患者在对照组基础上联合低分子肝素钠（那屈肝素钙注射液，葛兰素史克制药有限公司，国药准字J20130168，规格为每支0.4 mL∶4 100 AXaIU），每次4 100 U，每天1次。用药后定期检测 D-D水平、凝血功能，连续用药到妊娠12周或超过既往发生流产月份停止用药。

1.3 观察指标

凝血指标：于治疗前、停止用药后次日取清晨空腹静脉血3 mL，分离血清，采用比浊法测定 D-D、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶(APTT）和纤维蛋白原（FIB）水平，有关操作严格遵循仪器操作说明书[8]。

绒毛组织：采集两组患者绒毛组织，经甲醛固定后行苏木精-伊红(HE)染色法进行染色，在显微镜高倍镜下进行观察[9]。

妊娠结局及不良反应发生率：记录并统计两组患者早产、足月产、流产发生率，以及药物使用过程中出血、皮疹、血小板减少及胃肠道反应发生率。

1.4 统计学处理

采用SPSS 18.0统计软件处理。计数资料采用百分率(%)表示，行 χ2检验；计量资料采用X±s表示，行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1至表3。HE染色结果表明，两组患者组织结构清晰度存在明显差异（P<0.05），观察组绒毛组织结构完整，未见水肿，对照组患者绒毛组织结构存在一定缺损，且可见少许水肿发生。详见图1。

3 讨论

复发性流产多与机体凝血机制异常、血液持续高凝状态有关，胎盘微循环发生不同程度的障碍，导致胎盘内血管形成微栓塞，进而引起胎盘梗死，造成灌注不良或胎盘供血不足，增加流产发生率[10]。D-D为交联纤维蛋白特异的降解产物，其表达水平能直接反映机体凝血、纤溶系统激活，属于人体血栓前的重要标志物[11]。阿司匹林是妊娠期 D-D异常升高常用治疗药物，为一种经典的抗凝药物，能直接作用于环氧合酶，通过脂肪酸环氧合酶丧失活性，从而抑制前列环素与血栓素A2的合成，但单用时会造成免疫损伤，进一步加剧高凝状态，难以达到预期治疗效果。本研究中，观察组停药后D-D，PT，TT，APTT，FIB 水平均低于对照组（P<0.05）；HE染色结果表明，两组组织结构清晰度存在明显差异（P<0.05）。

本研究中，观察组早产、足月产率均高于对照组（P<0.05），流产率低于对照组（P<0.05），治疗后出血、皮疹、血小板减少及胃肠道反应发生率与对照组比较无明显差异（P>0.05）。由此可知，低分子肝素抗凝的使用有助于改善分娩结局，且安全性相对较高。低分子肝素具有药物起效快、药物作用持久、抗血栓效果显著等优点，且药物能有效抑制机体内的补体水平，避免滋养细胞发生侵袭，有助于改善机体免疫功能紊乱状态[12]。研究表明，低分子肝素抗凝用于妊娠期 D-D异常升高患者不仅能提高临床妊娠成功率，降低流产率，还能发挥抗血栓、改善血液高凝状态作用，有助于降低机体血液黏稠度，从而改善胎盘供血，同时，低分子肝素能抑制纤维蛋白形成、降低白细胞介素17分泌，能改善机体免疫损伤、降低不良妊娠发生率，抑制细胞黏附与炎性因子分泌，降低血管内皮活性物质，对于滋养细胞增殖均能发挥良好的抑制作用[13]。妊娠期 D-D异常升高患者采用低分子肝素治疗时应注意休息，加强患者 D-D水平监控，根据结果调整剂量，确保治疗的科学性。

表1 两组患者凝血指标比较（X ± s，n=25）

表2 两组患者妊娠结局比较[例（%），n=25]

表3 两组患者并发症发生情况比较[例（%），n=25]

图1 绒毛组织结构显微图(HE，×100)

综上所述，低分子肝素抗凝用于妊娠期 D-D异常升高患者疗效理想，有助于改善凝血因子水平，提高分娩结局，且安全性较高，值得临床推广。