重组人脑利钠肽与艾司洛尔联合对缺血性心力衰竭病人临床疗效及血液流变学、血清SOD、MDA水平的影响

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缺血性心力衰竭(ischemic heart failure，IHF)是心血管内科常见的疾病类型，致死、致残率较高[1]。多由冠状动脉血管多支病变或心肌梗死等原因造成的心肌严重缺血、缺氧，收缩力降低导致，是多数器质性心脏病的终末阶段[2]。随着人口老龄化进程的加剧，IHF发病率呈上升趋势，其临床多以药物治疗为主。艾司洛尔(esmolol，ESM)是一种常用的β受体阻滞剂，具有抑制交感神经、调节血压、降低心脏负荷等作用，近年来广泛用于IHF的临床治疗[3]。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rh-BNP)又称新活素，是一种人工合成的多肽类内源性激素，可模拟内源性B 型钠尿肽的作用，能够抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统，并具有扩张血管、调节心脏前后负荷、利尿利钠的作用，用于IHF治疗，效果显著且安全[4]。

血液流变学异常是引发IHF的重要因素，检测血液流变学指标在IHF早期诊断及预后评估等方面具有重要意义[5]。既往报道称氧化物应激指标，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)等参与了IHF的病理生理过程，与IHF病人心功能损伤密切相关[6]。本研究以我院2015年8月—2017年8月收治的IHF病人为研究对象，探讨rh-BNP联合ESM治疗IHF的临床效果及对病人血流动力学和血清SOD、MDA水平的影响，以期指导IHF临床用药。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院2015年8月—2017年8月收治的70例IHF病人，纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中制定的IHF诊断标准[7]；②纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ级～Ⅳ级；③年龄40岁～80岁；④对本次研究知情，并自愿签署知情同意书；⑤左室射血分数(LVEF)≤50%；⑥依从性良好，临床资料齐全。排除标准：①严重肝肾功能、血常规及凝血系统功能异常者；②患有肺源性心脏病或者心源性休克者；③患有内分泌系统或造血系统疾病者；④过敏体质，对治疗药物过敏者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥合并恶性肿瘤或免疫系统疾病者；⑦治疗前2周服用过β受体阻滞剂类药物者；⑧严重精神疾病，无法正常配合治疗者。采用随机数字表法分为两组。对照组35例，男18例，女17例；年龄(59.2±3.8)岁；病程(7.3±2.5)个月；NYHA分级Ⅲ级11例，Ⅳ级24例。观察组35例，男19例，女16例；年龄(58.8±4.3)岁；病程(7.6±2.9)个月；NYHA分级Ⅲ级13例，Ⅳ级22例。两组基线资料相比差异无统计学意义(P>0.05)，临床具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审查同意。

1.2 方法 所有病人入院一经确诊后均进行相同常规治疗。一般治疗：限水，控制饮食，抗抑郁。药物治疗：给予利尿药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂等药物进行常规治疗。对照组在此基础上给予ESM(齐鲁制药有限公司，国药准字H19991058)治疗，将ESM注射液持续静脉泵入，以0.5 mg/(kg·min)为首剂量，持续1 min，而后以0.05 mg/(kg·min)为维持剂量，其间再依据病人心率、血压适当调整剂量，给药至病人临床症状缓解。观察组在对照组基础上加用rh-BNP(成都诺迪康生物制药，国药准字S20050033)治疗，静脉注射rh-BNP注射液，以1.5 μg/kg为首剂量，再进行持续静脉泵入，速率是7.5 ng/(kg·min)，连续48 h。两组均连续治疗1周。

1.3 疗效判定标准 显效：呼吸困难等临床症状完全消失，心功能等级提高2级及以上；有效：临床症状明显改善，心功能分级提高1级；无效：临床症状无改善或加重，心功能分级无变化[8]。

1.4 观察指标 血流动力学检测，病人于治疗前后应用无创血流动力学监测仪(荷兰FMS，型号Finometer MIDI)测定心率(HR)、心排血量(CO)、每搏输出量(SV)、预射血期(PEP)等参数定量评估血流动力学状态。于平剑突两侧腋中线再分别贴上两对双向电极。各项血清SOD、MDA水平测定，病人均于治疗前后采集肘静脉血5 mL，3 000 r/min离心8 min后，取血清置于-70 ℃冰箱中保存待测；仪器选用可见分光光度计(上海光学仪器一厂，型号722)，SOD值通过黄嘌呤氧化酶法测定，MDA通过硫代巴比妥酸比色法测定。各项操作严格按说明书进行。

1.5 不良反应 记录治疗期间病人因药物治疗引起的头痛、恶心、低血压等不良反应/事件。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组治疗1周后总有效率达94.3%，明显高于对照组(68.6%，P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 血流动力学比较 与治疗前比较，两组治疗1周后HR、PEP值均显著降低(P<0.01)，CO、SV均显著升高(P<0.01)，且观察组以上指标改善更显著(P<0.01)。详见表2。

组别n HR(次/min) 治疗前治疗后 CO(L/min) 治疗前治疗后 SV(mL) 治疗前治疗后 PEP(ms) 治疗前治疗后观察组35126．71±11．3077．51±11．511)2)2．90±0．414．81±0．811)2)48．72±8．2166．71±9．111)2)109．43±10．09 92．33±12．161)2)对照组35125．83±12．5191．22±10．811)3．01±0．713．90±0．501)49．31±7．7357．32±8．421)107．77±11．34100．46±11．491) 与本组治疗前比较，1)P<0．01；与对照组治疗后比较，2)P<0．01。

2.3 血清SOD、MDA水平比较 相比于治疗前，两组治疗1周后血清SOD水平均显著升高(P<0.01)，MDA水平均显著降低(P<0.01)；且观察组改善更显著(P<0.01)。详见表3。

组别n SOD(U/mL) 治疗前治疗后 MDA(nmol/mL) 治疗前治疗后观察组3596．73±12．34155．58±13．411)2)8．11±0．786．02±0．441)2)对照组3595．35±11．52107．38±12．621)8．09±0．847．24±0．521) 与本组治疗前比较，1)P<0．01；与对照组治疗后比较，2)P<0．01。

2.4 不良反应 治疗期间，对照组发生恶心1例，低血压1例，头痛1例；观察组出现恶心1例，低血压1例。对照组不良反应发生率为8.6%，观察组不良反应发生率为5.7%，差异无统计学意义(χ2=0.215，P>0.05)。两组均未出现严重不良反应/事件。

3 讨 论

现代医学认为，IHF的发生发展与心律失常、高血压、心肌梗死、循环负荷过重、心肌劳损、高血脂等因素有关，其中各类心脏疾病恶化继而造成心脏收缩或舒张功能障碍是诱导IHF发生的重要因素[9]。IHF病理机制可能与氧化应激反应和血流动力学状态有关。有研究表明，心力衰竭病人氧自由基增多，使机体长期处于氧化应激状态，加快心功能恶化的进展[10]。

目前，临床治疗方案主要通过药物治疗修复心肌细胞、改善心肌功能。ESM是一种短效高选择性β1受体阻滞剂，具有减慢心率、降低血压、抑制心肌收缩等多重药理作用，广泛应用于IHF的临床治疗[11]。ESM作用机制及优势为：①ESM通过选择性阻断心脏β1受体，抑制心肌收缩，降低左心室壁张力，进而使心肌耗氧量下降，缓解病人症状；②抑制交感神经兴奋，减慢心率，降低血压，升高心室颤动阈值，并使缺血心肌保持稳定性，降低猝死风险；③不经肝肾代谢，具有良好的膜稳定作用，可对缺血心肌细胞进行保护，防止细胞自溶和组织坏死发生；④ESM起效快，作用时间短，可减少药物蓄积导致的严重低血压和心动过缓等不良反应的发生。ESM联合其他抗心力衰竭药物如米力农、rh-BNP等治疗IHF疗效稳定且显著，安全性高，可用于长期治疗[12]。rh-BNP是利用生物技术合成的与人内源性脑钠肽结构等同的肽类物质，与心脏产生的利钠肽有相同的生物学作用，具有利钠、扩张血管、抑制交感神经、抑制RAAS等多种作用，在IHF治疗中具有良好的应用基础。王小燕等[13]研究表明，rh-BNP用于心力衰竭治疗可有效抑制RAAS系统，改善血流动力学参数，并提高心肌功能，显著缓解病人临床症状。一项Meta分析亦表明rh-BNP对IHF心功能改善作用明显，疗效突出且安全性高[14]。

本研究中以ESM治疗的对照组总有效率为68.6%，在此基础上加用rh-BNP治疗的观察组治疗1周后总有效率达94.3%(P<0.05)，高于对照组，与宋贵峰[15]研究结果一致，提示IHF采用rh-BNP联合ESM方案治疗更有利于缓解病人症状、体征，改善心功能，提高整体治疗效果。究其原因可能与以下多重药理作用有关：①rh-BNP与体内相应受体结合后使细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)含量升高，进而扩张体内静脉血管，降低全身动脉压力，减轻心脏前后负荷，改善心力衰竭症状；②同时rh-BNP可选择性扩张冠状动脉，使心肌供氧量增加；③rh-BNP又可通过扩张入球小动脉、收缩出球小动脉，提高肾小球滤过率，促进排钠利尿，减轻心肌负担，迅速缓解心力衰竭症状。本研究显示与对照组同期相比，观察组治疗1周后血流动力学参数HR、PEP均显著降低，CO、SV均显著上升，与相关研究结果相似[16]。究其原因可能与以下因素有关：①rh-BNP通过抑制RAAS调控机体血容量、血压以及电解质水平，使体循环血管阻力降低，进而提高心排血量；②rh-BNP可抑制交感神经兴奋性，降低心肌耗氧量。动物实验亦表明rh-BNP可改善压力超负荷下心力衰竭大鼠的血流动力学指标，从而抑制心肌重构、保护心功能[17]。本研究中两组不良反应发生率均较低，与相关报道结果相似[18]，IHF病人对rh-BNP联合ESM用药方案的耐受性较高。

在心肌缺血缺氧时大量氧自由基会释放入血，进一步损伤心肌细胞和心功能，加快IHF恶化进程。SOD是生物体内重要的抗氧化酶，可对抗与阻断氧自由基对细胞造成的损害，并及时修复受损细胞，复原因自由基造成的细胞伤害，反映机体对氧自由基的清除能力。MDA是膜脂过氧化最重要的产物之一，大量产生可引发过氧化反应加剧膜的损伤，能够反映膜系统受损程度，二者均属于氧化应激指标。有研究表明可检测SOD、MDA水平可间接反应机体氧化应激反应程度，对IHF诊断及预后评价具有重要意义[19]。本研究中与对照组同期比较，观察组治疗1周后血清SOD水平升高，MDA水平降低，提示rh-BNP联合ESM用药方案在调节IHF病人机体氧化应激状态、保护心肌细胞等方面更具优势。张雪岩等[20]研究显示，rh-BNP可通过调控SOD、MDA、一氧化氮等氧化应激指标水平来减轻心肌损伤，改善IHF病人心功能。通过有效调节病人机体氧化应激状态可能是本研究加用rh-BNP治疗IHF增效的重要机制之一。

rh-BNP联合ESM治疗IHF能有效缓解病人症状体征，保护心功能，这可能与其改善病人血流动力学状态及血清SOD、MDA水平有关，rh-BNP联合ESM可作为临床治疗IHF的用药方案。但对于本联合用药方案的具体作用机制及远期疗效与安全性，仍需更多长期研究加以论证与分析。