精神分裂症患者短期治疗过程中同型半胱氨酸水平与糖脂代谢变化的关系

王树锋 张云淑 栗克清

精神分裂症患者的死亡风险是普通人群的2～3倍[1]，治疗过程中发生代谢综合征（metabolic syndrome,MetS）及其组分（如糖脂代谢异常、肥胖等）的风险显著高于普通人群[2]，住院患者未来10年发生心血管疾病 （cardiovascular disease,CVD）的风险增高[3]，而CVD正是精神分裂症过早死亡的主要原因[4]。同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）是含硫氨基酸[5]，高Hcy血症是CVD的独立危险因素[6]，精神分裂症患者的血浆Hcy水平于普通人群[7]，并且在伴MetS的精神分裂症患者中Hcy水平显著高于不伴MetS的患者[8]。精神分裂症在短期（4周）治疗时不仅有TG水平显著升高，而且部分患者的空腹血糖和TG由正常变为异常[9]。本研究探讨精神分裂症短期治疗过程中血浆Hcy与糖脂代谢变化的关系，了解发生糖脂代谢异常的危险因素，旨在为预防精神分裂症的糖脂代谢异常和MetS提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 为2017年3月至2017年12月在河北省精神卫生中心住院的精神分裂症患者，分别纳入高Hcy和正常Hcy患者。纳入标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）精神分裂症的诊断标准，包括首次发病和复发患者，入院前正在服用抗精神病药物治疗者；②入组时体质量指数（body mass index，BMI）＜25.0 kg/m2，不存在糖脂代谢异常，收缩压/舒张压＜140/90 mmHg；③18～44岁；④高Hcy组血浆 Hcy水平＞15.40 μmol/L，正常 Hcy组血浆 Hcy水平 4.00～15.40 μmol/L。 排除标准：①合并ICD-10其他精神障碍；②有烟草、酒精和其它精神活性物质滥用史；③妊娠或哺乳期女性；④存在重大躯体疾病，如心脑血管疾病、甲亢以及肝肾疾病等；⑤正在服用降血压、降血脂或降血糖药物。剔除标准：①住院期间合并使用心境稳定剂、抗抑郁药，行无抽搐电休克治疗，服用叶酸或维生素B12等影响Hcy代谢的药物；②住院不足4周。共纳入96例患者，其中高Hcy组48例，正常Hcy组48例。

本研究方案通过河北省精神卫生中心医学伦理委员会的批准。所有被试签署知情同意书后纳入研究。

1.2 治疗方案 所有患者采用一种或两种抗精神病药物治疗，出现锥体外系反应可合用盐酸苯海，伴失眠、焦虑者可以合用佐匹克隆或苯二氮类药物之一。

1.3 临床检测 在患者住院次日和第4周末清晨7:00-8:00测量血压、身高和体重，同时抽取禁食12 h之后的肘静脉血，密封送河北省精神卫生中心检验科，检测甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）、空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）和 Hcy水平。

血浆 TG、HDL、FPG和 Hcy水平的测定设备为日立（上海）有限公司产全自动生化分析仪（日立7180型），分别使用TG测定试剂盒（GPO-PAP法）（中生北控生物科技股份有限公司）、HDL-c测定试剂盒 （直接法—选择抑制法）（浙江东瓯诊断产品有限公司）、葡萄糖测定试剂盒（葡萄糖氧化酶法）（中生北控生物科技股份有限公司）、Hcy检测试剂盒（循环酶法）（宁波瑞源生物科技有限公司）。 Hcy参考区间：4.00～15.40 μmol/L。 糖脂代谢异常定义为符合下述标准之一：①FPG≥6.1 mmol/L；②TG≥1.7 mmol/L 和（或）HDL＜0.9 mmol/L（男）或＜1.0 mmol/L（女）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0进行统计分析。两组间年龄比较采用独立样本t检验。代谢参数TG、HDL、FPG 和 Hcy以及病程、BMI为偏态分布数据，以中位数（下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]描述，两组患者代谢参数组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内治疗前后比较采用Wilcoxon检验。性别和糖脂代谢异常情况两组间比较采用χ2检验。分别对基线和治疗第4周时的血浆Hcy水平与代谢指标的相关性进行Spearman相关分析。以第4周末时患者的糖脂代谢异常为因变量，分别以患者的性别、年龄、病程、家族史以及第4周末时的血浆Hcy水平、BMI以及服药情况作为自变量，采用变量全部进入法，进行糖脂代谢异常多因素logistic回归分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 人口学信息与临床特征 两组患者的性别构成差异有统计学意义 （χ2=8.573，P=0.003），年龄（t=-1.520，P=0.132）、病程（Z=-0.536，P=0.592）和家族史（χ2＜0.001，P=1.000）差异均不具有统计学意义。见表1。

治疗第4周末时高Hcy组使用抗精神病药物的情况：奥氮平16例；利培酮6例；氨磺必利6例；阿立哌唑2例；其他8例（包括喹硫平5例，氯氮平2例，齐拉西酮1例）；联合使用两种抗精神疾病药物10例。正常Hcy组使用抗精神病药物的情况：奥氮平15例；利培酮6例；氨磺必利5例；阿立哌唑9例；其他4例（包括喹硫平2例，齐拉西酮1例，帕立哌酮1例）；联合使用两种抗精神疾病药物9例。高Hcy组与正常Hcy组间用药差异无统计学意义（χ2=5.964，P=0.310）。

基线和治疗第4周末，所有患者舒张压为60～88 mmHg，收缩压为 90～130 mmHg，均在正常范围内，高Hcy组与正常Hcy组间血压差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者治疗前后TG、HDL和FPG水平变化 第 4 周 末时 ，TG （Z=-1.957，P=0.050）、HDL（Z=-2.129，P=0.033）组间差异有统计学意义。治疗前后代谢参数的差值组间比较，HDL差值组间差异有统计学意义（Z=-1.957，P=0.050）。治疗前后比较，高 Hcy组的 TG变化 （Z=-5.159，P＜0.001）和 FPG 变化（Z=-3.554，P＜0.001）均有统计学意义；正常Hcy组的TG变化有统计学意义（Z=-4.778，P＜0.001）。见表 2。

2.3 血浆Hcy水平与代谢参数相关性 基线时的血浆Hcy水平仅与性别（女性）负相关（r=-0.409，P＜0.001），与年龄、病程、TG、HDL、FPG 和 BMI相关无统计学意义（P＞0.05）。第4周末的血浆Hcy水平与性别（女性）负相关（r=-0.369，P＜0.001），与年龄 （r=0.250，P=0.014） 和 TG （r=0.244，P=0.016）正相关，与 HDL负相关 （r=-0.244，P=0.017），与病程、FPG和BMI相关无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 糖脂代谢异常影响因素分析 治疗第4周末时，共41例患者发生糖脂代谢异常。其中高Hcy组27例异常 （TG和HDL均异常6例，HDL异常4例，TG异常17例），正常Hcy组14例异常（FPG异常 1例，TG和 HDL均异常 1例，HDL异常 3例，TG异常9例），糖脂代谢异常情况组间差异有统计学意义（χ2=7.195，P=0.007）。

表1 两组患者社会人口学资料与临床特征[±s，n或M（QL,QU）]

表1 两组患者社会人口学资料与临床特征[±s，n或M（QL,QU）]

组别 n 年龄（岁） 性别 病程（月） 基线血压 治疗4周末血压家族史男 女高Hcy组正常Hcy组48 48 32.35±7.61 30.15±6.59 26 12 22 36阳性13 13阴性35 35 60.0(19.5,120.0)42.0(24.0,117.0)收缩压（mmHg）120.0(120.0,110.0)120.0(110.5,121.5)舒张压（mmHg）70.0(67.0,74.0)70.0(70.0,74.0)收缩压（mmHg）120.0(110,120.0)120.0(110.0,126.0)舒张压（mmHg）70.0(64.0,79.5)70.0(68.0,76.0)

表2 两组患者治疗前后代谢参数情况[M（QL,QU）]

多因素logistic回归分析显示：第4周时的血浆 Hcy 水平（OR=1.043，95%CI：1.002～1.086）和患者的 BMI（OR=1.283，95%CI：1.040～1.582）与糖脂代谢异常相关联（P＜0.05），并且联合使用两种抗精神病药物（相对于单用奥氮平）与糖脂代谢异常 相关联 （OR=8.055，95%CI：1.453～44.661，P=0.017）。 见表 3。

3 讨论

本研究发现第4周末时，两组的TG水平均较基线期升高，高Hcy组的TG水平高于正常Hcy组，而HDL低于正常Hcy组，与卢冠军等[10]研究结果相一致，高Hcy血症加重了脂质代谢紊乱。本研究还显示第4周末时血浆Hcy与年龄和TG正相关，与HDL负相关，这与冯胜强等[11]研究结果相一致，表明随着血浆Hcy水平升高，患者更容易发生糖脂代谢异常（TG升高，HDL降低）。GILTAY等[12]研究表明血浆Hcy水平存在性别差异，即男性的血浆Hcy水平高于女性，刘颖等[13]认为内源性雌激素水平的变化与血浆Hcy水平负相关，本研究发现血浆Hcy水平与性别（女性）负相关，与上述两个研究结果相一致。

葛均波等[14]认为胰岛素抵抗指胰岛素作用的靶器官对外源性或内源性胰岛素作用的敏感性降低，在疾病的早、中期，机体为了克服胰岛素抵抗，往往代偿分泌过多胰岛素，引起高胰岛素血症，空腹血糖降低。吴仁容等[15]研究发现精神分裂症患者在治疗至第4周末时出现空腹胰岛素显著升高，虽然空腹血糖绝对值稍有下降，但与治疗前的差异无统计学意义。本研究中的部分结果与其相一致，正常Hcy组FPG第4周末虽有降低，但与基线的差异无统计学意义，而FPG在高Hcy组的降低有统计学意义。两组患者FPG降低的程度不同，推测可能是不同的抗精神病药物所致，也有可能是空腹胰岛素在高Hcy组升高的程度要大于正常Hcy组 （遗憾的是本研究没有检测患者的胰岛素水平），即在治疗初期高Hcy组相比较正常Hcy组可能更容易发生胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是MetS的中心环节[14]，意味着高Hcy组患者在治疗过程中罹患MetS的风险升高。这需要以后在血浆Hcy和胰岛素水平的相关研究中进行验证。

ELLINGROD等[16]通过给精神分裂症患者补充叶酸，发现其血浆Hcy水平下降了14%（P=0.006），降低了发生糖脂代谢的风险，陈健等[17]通过降低精神分裂症患者的BMI改善其糖脂代谢，这两个研究也从侧面支持本研究的结果：与糖脂代谢异常相关的因素是患者的血浆Hcy水平和BMI。

表3 96例患者治疗第4周末糖脂代谢异常多因素logistic回归分析

本研究存在的不足之处主要为样本量较小、观察时间较短以及两组性别构成存在差异性，今后研究有待进一步扩大样本量，延长观察时间，平衡性别构成，使本研究的结论得到进一步验证。