8q24 rs6983267基因多态性与前列腺癌易感性的Meta分析

余洋 熊飞 董自强 陈晓波 张路生 董传江

前列腺癌是泌尿生殖系统常见的肿瘤，研究表明多个因素与前列腺癌高度相关[1]。最近，全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWASs)发现多态性rs6983267与多种类型癌症的易感性高度相关[2]。由于8q24染色体与不同种族(高加索人、亚洲人和非洲人)多种类型癌症的风险相关，有学者将8q24描述为“基因沙漠”，越来越多的证据表明8q24可能在致癌过程中发挥积极作用[2]。位于8q24上的多态性rs6983267表现为G/T单核苷酸多态性。rs6983267有3种基因型：纯合风险等位基因(GG)、纯合非风险等位基因(TT)和杂合等位基因(G/T)[3]。研究证明风险等位基因(G等位基因)作为增强蛋白TCF4/LEF1的结合元件，可以加速体内原癌蛋白MYC的转录[5]。目前，有Meta分析提示rs6983267多态性与癌症风险之间可能存在关联[6]。本文旨在纳入最新的大样本研究数据，更确切地评估8q24 rs6983267基因多态性与前列腺癌易感性的相关性。

对象与方法

一、检索策略

以8q24、rs6983267、基因多态性(polymorphism)、前列腺癌(prostate cancer)和肿瘤易感性(cancer susceptibility)为检索词在PubMed、Highwire、Cochrane library、Embase、维普、万方医学网、中国知网和中国生物医学文献数据库中检索相关文献。同时或单独使用以上关键词及其相应的主题词。

二、文献的筛选

根据标题和摘要进行初步评估，之后获取潜在的相关研究全文并重新评估。文献纳入标准：①关于8q24 rs6983267基因多态性与前列腺癌易感性的研究；②以人类为研究对象；③大样本的病例-对照研究；④包含可提取病例组和对照组各基因型数据的研究；⑤符合Hardy-Weinberg平衡(HWE)。排除标准：①无法提取量化的数据用于分析，如病例报道、综述和Meta分析等；②研究对象不是人类或未设立对照组;③重复研究。

三、文献质量评价及资料提取

参考Wang等[6]介绍的方法评价文献质量：①是否为大样本文献(样本量大于50例)；②疾病的诊断是否得到病理检查确认；③研究设计是否科学并与同类研究(病例对照研究)是否具有可比性。两位研究者独立提取数据，由另一位研究者核实数据。资料提取内容包括：第一作者姓名、文献发表时间、国家或地区、研究的疾病、病例组和对照组各基因型的例数。

四、统计学方法

统计分析应用Stata 12.0软件。卡方检验评价各研究之间的异质性，I2衡量异质性的大小，P>0.05 时采用固定效应模型，否则判定为异质性明显并采用随机效应模型。采用OR值和95%CI显示合并效应量，以P<0.05为差异有统计学意义。Egger′s检验和Begg′s检验评估文献的发表偏倚，P<0.10则提示有潜在的发表偏倚。

结 果

一、纳入文献的基本情况

经检索得到相关文献185篇。依照纳入和排除标准进行筛选，最后有16篇文献纳入研究，均为英文文献[3-4,7-20]，其中包括21项研究，涉及139 25例病例和13 398例对照。纳入文献均为大样本文献(最少单一研究样本量为103例)；所有研究的疾病诊断均得到病理检查确认；所有研究均为病例对照研究，与同类研究均具有可比性。纳入文献相关研究的基本情况见表1。

注：PLCO (prostate, lung, colon and ovarian trial); ACS (American cancer society prevention study II); ATBC (alpha-tocopherol, beta-carotene prevention study); FPCC (CeRePP French prostate case-control study); HPFS (health professionals follow-up study); PHS (physicians' health study); FHCRC (fred hutchinson cancer research center king county case-control studies)

二、 Meta分析结果

将提取的数据在各遗传模型中进行分析，结果超显性遗传模型(GG+TT vs GT:OR=1.02, 95%CI: 0.97～1.07,P=0.48) 显示8q24 rs6983267基因多态性与前列腺癌易感性无统计学相关(图1)；显性遗传模型(GG vs GT+TT:OR=1.26, 95%CI: 1.19～1.33,P<0.001) (图2)、隐性遗传模型(GG+GT vs TT:OR=1.26, 95%CI: 1.15～1.38,P<0.001) (图3)与纯合子对比模型(GG vs TT:OR=1.46, 95%CI: 1.31～1.62,P<0.001) (图4) 显示8q24 rs6983267基因多态性与前列腺癌易感性的相关性有统计学意义。

图1 8q24 rs6983267基因多态性与前列腺癌易感性的超显性遗传模型Meta分析森林图

图2 8q24 rs6983267基因多态性与前列腺癌易感性的显性遗传模型Meta分析森林图

三、敏感性及发表偏倚分析

将各单个研究逐一剔除，结果显示其他研究合并的95%CI和OR值在研究总体中并未受到明显影响，可以判定最终的合并效应量较稳定。应用Egger′s线性回归模型进行定量分析，结果表明无显著的发表偏倚，提示结论可信度较高。通过Begg′s检验分别绘制前列腺癌的3种遗传模型的漏斗图，结果显示隐性遗传模型和纯合子遗传模型的漏斗图基本对称，无显著的发表偏倚。

图3 8q24 rs6983267基因多态性与前列腺癌易感性的隐性遗传模型Meta分析森林图

图4 8q24 rs6983267基因多态性与前列腺癌易感性的纯合子对比遗传模型Meta分析森林图

讨 论

在前列腺癌易感性中寻找遗传因素具有非常大的挑战性。不同研究之间的标准不一，结果也不一致，对研究者造成了很大的困扰。此外，由于早期研究的样本量小以及计算和生物信息学工具不能满足要求，基因组研究的进展受到阻碍。令人欣喜的是上述困境在过去的十年中得到了改善。人类基因组计划的进展及计算和生物信息学技术的进步使大规模GWASs成为可能[21]。新开展的GWASs为在前列腺癌病因学中寻找相关突变铺平了道路。

8q24突变影响前列腺癌易感性的具体机制目前还不清楚，这些突变并不存在于已知的基因中[20]。 因此，需要创新性研究来解决潜在的遗传效应，确定这些变异是否影响其他染色体(反式调控元件)上的相邻基因或基因的功能。尽管早期有研究探索了前列腺癌与rs6983267的相关性，但该研究仅分析了病例和对照数目，并未区分具体的rs6983267基因亚型[5]。早期的Meta分析显示欧洲人群中前列腺癌患者rs6983267多态性的频率高于对照者，而在亚洲人群中未检测到显著差异。目前的研究则显示，欧洲和亚洲的前列腺癌患者其rs6983267基因型GG+GT、基因型GG和等位基因G的频率显著增加[22]。本研究中显性遗传模型、隐性遗传模型与纯合子对比模型均显示8q24 rs6983267基因多态性与前列腺癌的易感性呈正相关，rs6983267基因变异的人群患前列腺癌的风险增加。因此，rs6983267多态性可以作为筛选前列腺癌高风险人群的指标，如果有临床研究支持，可以进一步将rs6983267多态性作为前列腺癌治疗的靶点。

尽管经过了精心设计，但本研究还是存在很多局限。癌症的发生与发展涉及基因-基因以及基因-环境的交互作用，而本研究纳入分析的文献缺乏这方面的数据。此外，由于纳入的研究对人种的界定没有统一的标准，纳入分析的数据不足以进行有效的种族、年龄等分层分析。