吉西他滨与羟基喜树碱对非肌层浸润性膀胱癌灌注化疗效果的回顾分析

董自强 胡敬祖 易明 王浩瀚 陈欢 张勇 肖建华

膀胱癌是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，其发病率在世界范围内居全身恶性肿瘤第十一位，在中国男性中位居第六,每年发病约6.0万例[1]。近年来，其总发病率呈逐年上升趋势，严重威胁着人类健康[2]。膀胱癌组织学类型主要有尿路上皮癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌及小细胞癌、混合型癌等少见类型。其中，尿路上皮癌占90%以上[3]，其治疗方案的选择及预后判定根据不同的组织学分级和分期而定。75%～85%初诊膀胱癌患者为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)，首选经尿道膀胱肿瘤切除手术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)，辅助膀胱灌注化疗和灌注免疫治疗可降低复发率[4-5]。然而，膀胱灌注治疗的药物及方式尚缺乏统一标准，常用药物有羟基喜树碱(10～20 mg/次)、丝裂霉素(20～60 mg/次)、吡柔比星(30～50 mg/次)和吉西他滨(1 000～2 000 mg/次)等，不同灌注药物作用机理及特点不一。本文对我院近3年来使用羟基喜树碱和吉西他滨行膀胱灌注化疗的情况做了分析总结，现报告如下。

对象与方法

一、一般资料

本研究选取2013年10月至2015年10月，因无痛性全程肉眼血尿、常规体检提示膀胱占位性病变等原因于我院就诊并行TURBT治疗的膀胱尿路上皮癌患者共计219例，其中男159例，女60例，年龄28～87岁，平均(63.92±10.98)岁。入选标准：①TURBT术后病理诊断为尿路上皮癌；②原发膀胱尿路上皮癌；③所有患者及家属均知情同意；④依从性好，能够按计划完成治疗并接受复查。排除标准：①继发膀胱尿路上皮癌；②合并肾盂或输尿管等其他尿路上皮癌；③合并严重心、脑、肝、肾功能障碍不能接受计划治疗或复诊者；④羟基喜树碱或吉西他滨类药物过敏患者。根据肿瘤组织学分级、病理分期及膀胱灌注治疗方法的不同将上述所有患者分为低危即刻组、低危即刻+维持组、中危组及高危组。其中低危即刻组和低危即刻+维持组患者同时满足肿瘤原发、单发、非浸润性乳头状癌、低级别、肿瘤直径<3 cm和非原位癌条件；高危组患者需符合如下条件：T1期(侵犯黏膜下结缔组织)或高级别肿瘤或原位癌或同时满足多发、复发及直径>3 cm的NMIBC；中危组患者肿瘤组织未累及膀胱肌层，其组织分级介于低危和高危之间。

二、灌注方法

低危即刻组术后6 h内分别接受羟基喜树碱(20 mg+生理盐水40 ml)或吉西他滨(1 000 mg+生理盐水40 ml)灌注治疗一次；其他组患者在即刻灌注基础上以同样的方法维持直至发现肿瘤复发或达随访时间2年。每周1次共8次，其后每2周1次共4次，再后每个月1次共8次，共计1年。各组别不同药物灌注例数见表1。灌注前嘱患者排空膀胱，取平卧位，常规消毒铺巾后将F8硅胶导尿管置入膀胱，排空残余尿后将化疗药物缓慢注入膀胱内，每10 min改变体位1次(可取仰卧位、左侧卧位及右侧卧位等)，憋尿1 h后将尿液排出。所有患者开始膀胱灌注治疗后每3个月复查泌尿系彩超、血尿常规及膀胱镜直至发现肿瘤复发或达随访时间2年。肿瘤复发的定义为膀胱镜检查或诊断性电切术后病检证实为膀胱癌。

三、分析指标

统计2年内的复发率、术后肿瘤无复发生存时间、膀胱灌注治疗后并发症(膀胱刺激症状、发热、尿道狭窄、排尿困难、肉眼血尿)发生率。

四、统计学方法

结 果

一、不同分组患者随访期内肿瘤复发率比较

所有患者均接受3～24个月随访，平均随访时间为18.8个月，不同分组复发情况见表1。低危即刻组中接受羟基喜树碱灌注治疗患者2年内复发率为21.10%(4/19)，吉西他滨灌注患者2年内复发率为22.20%(6/27)，两者比较差异无统计学意义(χ2<0.001,P>0.05)。低危即刻+维持组中接受羟基喜树碱治疗患者2年内复发率为23.30%(10/43)，吉西他滨灌注患者复发率为15.40%(2/13)，两者比较差异无统计学意义(χ2=0.049,P>0.05)。中危组中接受羟基喜树碱灌注治疗患者2年内复发率为44.68%(21/47)，明显高于吉西他滨灌注患者的复发率15.00%(3/20)，差异有统计学意义(χ2<4.163,P=0.041)。高危组中接受羟基喜树碱灌注治疗患者2年内复发率为53.30%(16/30)，高于吉西他滨灌注患者的复发率25.00%(5/20)，差异有统计学意义(χ2=3.955，P=0.047)。

表1 不同分组患者经两种药物灌注治疗后复发率比较

二、不同分组患者接受不同药物治疗后肿瘤无复发生存时间比较

Kaplan-Meier分析不同分组患者接受不同灌注药物治疗后肿瘤无复发生存时间，根据患者再发膀胱癌时间点分段，逐一估计不同药物灌注治疗的不同分组患者再发时间点的生存率，绘制成生存曲线(图1)。其中，低危即刻组、低危即刻+维持组患者接受羟基喜树碱灌注治疗后的肿瘤无复发生存时间与同组内接受吉西他滨灌注治疗患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。而中危组中接受吉西他滨灌注治疗的患者总体肿瘤无复发生存时间较接受羟基喜树碱灌注治疗的患者更长，差异有统计学意义(χ2=4.08，P=0.043)。高危组中接受吉西他滨灌注治疗的患者总体肿瘤无复发生存时间明显长于接受羟基喜树碱灌注治疗的患者,差异有统计学意义(χ2=5.06，P=0.024)。 见图1。

A:低危即刻组；B:低危即刻+维持组；C:中危组；D:高危组

图1 不同分组患者接受不同药物灌注治疗后肿瘤无复发生存时间Kaplan-Meier 曲线

三、不同灌注方法治疗后低危NMIBC的复发率及术后肿瘤无复发生存时间比较

低危NMIBC术后灌注羟基喜树碱患者共计62例，其中19例为术后即刻灌注，另43例为即刻灌注后维持灌注。即刻灌注的19例患者2年内复发率为21.10%(4/19)，即刻+维持灌注的43例患者2年内复发率为23.30%(10/43)，两种灌注方法2年内复发率比较，差异无统计学意义(χ2=0.000，P>0.05)，其术后肿瘤无复发生存时间比较，差异亦无统计学意义(χ2=0.012，P>0.05)。低危NMIBC术后灌注吉西他滨患者共计40例，其中27例为术后即刻灌注，另13例为即刻灌注后维持灌注。即刻灌注的27例患者2年内复发率为22.20%(6/27)，即刻+维持灌注的13例患者2年内复发率为15.40%(2/13)，两种灌注方法2年内复发率比较，差异无统计学意义(χ2=0.007，P>0.05)，其术后肿瘤无复发生存时间比较，差异亦无统计学意义(χ2=0.244，P>0.05)。 见图2。

A:羟基喜树碱;B:吉西他滨

图2 低危NMIBC术后同一药物不同灌注方法治疗后肿瘤无复发生存时间Kaplan-Meier 曲线

四、不同药物及方式行膀胱灌注化疗后不良反应发生情况

羟基喜树碱及吉西他滨灌注治疗后总体局部不良反应发生情况见表2。羟基喜树碱即刻灌注19例患者中发生膀胱刺激症状、排尿困难、尿道狭窄及肉眼血尿等共计4例，不良反应发生率为21.05%，低于同一药物即刻+维持灌注患者的53.33%(64/120)，差异有统计学意义(P<0.05)。吉西他滨即刻灌注27例患者中发生上述不良反应共计5例，发生率为18.52%，低于同一药物即刻+维持灌注患者的47.17%(25/53)，差异有统计学意义(χ2=80.00，P<0.001)。同为术后即刻灌注，羟基喜树碱和吉西他滨治疗患者局部不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.000，P>0.05)。

表2 不同药物及方式行膀胱灌注化疗后不良反应发生情况比较

讨 论

TURBT是NMIBC的重要治疗手段，术中应将肿瘤完全切除至正常的膀胱肌层，并取肿瘤基底部组织送病检以获取更准确的病理分期，同时指导下一步治疗方案的制定。然而，TURBT后肿瘤复发率较高[6]，高危膀胱癌患者1年内复发率可达50%，5年内复发率高达90%[4]。因此，术后需辅助膀胱灌注化疗以预防复发。目前临床上用于膀胱灌注化疗的药物较多，尚缺乏统一认识。近几年来膀胱内吉西他滨化疗药物的灌注已经在治疗中危或高危NMIBC中发挥着显著的作用。吉西他滨属于嘧啶类抗代谢药物，细胞周期特异性阻断剂，其分子量为263.20，在细胞内转化为二磷酸核苷和三磷酸核苷后抑制肿瘤细胞DNA合成[7]。有研究表明，吉西他滨对复发或难治性膀胱癌治疗效果明显，能有效控制术后短期复发[8]。而羟基喜树碱是从喜树中提取的微量生物碱的衍生物，属纯天然抗癌药，也是一种细胞周期特异性药物，阻滞肿瘤细胞进入分裂期。梁宇等[9]通过荟萃分析发现，膀胱肿瘤电切术后灌注羟基喜树碱的复发率较高，同时也容易发生膀胱刺激症状和肉眼血尿。本文对两种药物以不同的灌注方式作用于不同危险程度膀胱尿路上皮癌的效果及不良反应发生情况进行了比较，以期为膀胱肿瘤术后灌注治疗方案的选择提供一些参考。

通过对219例不同临床分期的膀胱尿路上皮癌患者行羟基喜树碱和吉西他滨膀胱灌注治疗后复发情况的回顾性统计分析，我们发现对于低危NMIBC患者,电切术后灌注羟基喜树碱和吉西他滨后其肿瘤2年内复发率及术后肿瘤无复发生存时间并无明显差异，而中、高危NMIBC患者接受吉西他滨灌注治疗后其肿瘤2年内复发率明显低于接受羟基喜树碱灌注治疗者，且前者术后肿瘤无复发生存时间较后者更长，说明吉西他滨对中、高危NMIBC的灌注治疗更有优势。本文同时对不同药物即刻膀胱灌注治疗后局部不良反应如膀胱刺激症状、肉眼血尿、尿道狭窄和排尿困难等的发生情况进行了比较分析，结果显示并无明显差异，同样维持灌注后局部不良反应发生情况也无明显差异。所有低危NMIBC患者无论接受羟基喜树碱还是吉西他滨灌注，术后即刻灌注与术后即刻灌注后维持1年灌注其在肿瘤复发率及肿瘤无复发生存时间上均无明显差异。且两种药物维持灌注后局部不良反应的发生率均明显高于单纯即刻灌注，进一步提示对于低危NMIBC患者更推荐术后即刻灌注。

羟基喜树碱和吉西他滨均为膀胱尿路上皮癌术后重要的辅助性用药，能有效控制NMIBC的复发，临床上也可将二者联合应用。赵建华等[10]将吉西他滨与羟基喜树碱联合序贯灌注辅助治疗NMIBC，较单用羟基喜树碱明显降低术后2年复发率。同时吉西他滨还用于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌术后治疗，联合顺铂的GC方案因毒性小，用于治疗局部晚期和转移性膀胱癌时总体生存期和无进展生存期较传统标准的一线治疗方案MVAC(甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂)无明显差异而严重不良反应更少，从而成为临床最常用的膀胱癌全身化疗方案[11]。近年来，吉西他滨用于膀胱癌灌注化疗的研究不断呈现，经充分的比较，其特点逐渐凸显：分子量大，经膀胱黏膜吸收少；全身毒副作用小，患者耐受性好；脂溶性好，有助于渗透进入肿瘤细胞，在肿瘤细胞内迅速达到最大有效药物浓度，在膀胱癌患者的综合治疗中具有很好的应用前景[12]。这也是本研究结果显示中、高危膀胱尿路上皮癌电切术后接受吉西他滨灌注治疗效果更好的可能机制。

综上所述，对于中、高危NMIBC，电切术后辅助灌注吉西他滨较羟基喜树碱效果更好，而低危NMBIC,我们更倾向选择术后即刻灌注。但本研究总的样本量有限，尚需更大样本研究的证实和补充。同时，膀胱癌的发病原因及机理错综复杂，难以通过单一药物进行控制，仍需不断探索新药或新的药物联合方案以更好地改善膀胱癌患者的生活质量。