原发性前列腺大细胞神经内分泌癌的临床病理特征和诊治分析

李曾 廖洪 毛顿 谭政 吴毅 肖英明 杨盛柯 钟磊 陈勇吉

原发性前列腺大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)是一种十分罕见的前列腺恶性肿瘤，恶性程度高，进展迅速，易早期转移，预后极差，其生物学特点及诊疗不同于普通前列腺腺癌，国内外报道少，且无大宗研究对其进行总结。我院近期收治原发性前列腺LCNEC患者1例，采用CAB(抗雄激素+药物去势)联合化疗治疗，病情缓解，目前处于治疗随访中，我们结合国外文献报道的14例资料，对其临床病理特征和治疗预后等进行回顾性分析。

对象与方法

一、病例收集

国内文献使用“中国知网”、“万方医学网”、“维普期刊全文数据库”等进行系统检索，关键词为“前列腺癌”和“大细胞神经内分泌癌”；国外文献使用“PubMed”、“医知网”、“OVID”、“EBSCO”等数据库进行系统检索，关键词为“Prostate cancer”和“Large cell neuroendocrine carcinoma”，针对篇名和摘要进行筛选，时限从1997年至2017年。检索到国内文献为0篇，国外文献为9篇[1-9]，发表时间分布在2000年至2015年。纳入标准：确诊的原发性前列腺LCNEC 报道；排除标准：转移性前列腺LCNEC。初步筛选16例，其中2例因未行免疫组化确诊排除，最终符合条件的有14例，连同我院收治的1例病例总共15例，其中前列腺腺癌伴LCNEC 2例，新发的LCNEC 3例。

二、一般资料

15例中，1例具有前列腺癌家族史(祖父和父亲)；发病年龄43～81岁，平均67.2岁；临床症状多以下尿路梗阻、刺激症状或血尿为主，部分伴有骨转移引起的癌痛，1例表现为肠梗阻(腹痛、腹胀)，1例合并双肾积水；9例既往有前列腺腺癌病史，其中1例接受根治性前列腺切除术(RP)，2例接受过放疗，8例接受过内分泌治疗[手术去势1例，药物治疗7例,其中1例不详、2例单纯使用促黄体生成激素释放激素类似物(LHRHa)、4例使用抗雄药物+LHRHa]，内分泌治疗时间从2年～5年不等，平均约2.7年；6例既往无腺癌病史，为新发，单纯性3例，混合性(伴腺癌)3例；PSA方面，除3例未提及外，余12例的PSA从<0.01 ng/ml～170 ng/ml不等(9例<10 ng/ml，3例>10 ng/ml)；Gleason评分，除3例单纯性LCNEC不适用和3例未提及外，余9例均在7～10分之间，平均8.5分，属于高危。LCNEC诊断方法：其中经尿道前列腺电切术(TURP)标本诊断8例，前列腺穿刺活检诊断4例，腹腔转移灶和盆腔肿块活检诊断各1例，前列腺根治术后标本诊断1例(表1)。

三、研究方法和数据分析

收集15例前列腺LCENC患者的临床病理资料，包括发病年龄、是否新发、是否合并腺癌、诊断LCENC时PSA的水平、伴有腺癌的Gleason评分、是否有内分泌治疗史及具体内容、诊断方法、病理学检查结果、治疗方案和随访生存情况等，回顾性总结分析其病理特征和治疗预后等。应用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析，生存数据分析使用Kaplan-Meier法进行单因素分析。

结 果

一、前列腺LCNEC患者的病理特征

15例中，12例(80.0%)混有腺癌成分(其中3例为新发)，3例(20.0%)为单纯性。免疫组化指标：CgA阳性12例(80.0%)，其中(++)4例(33.3%)、(+)6例(50.0%)、局灶(+)2例(16.7%)；(-)3例(20.0%)。Syn阳性11例(73.3%)，其中(++)5例(45.4%)、(+)3例(27.3%)、局灶(+)3例(27.3%)；(-)4例(26.7%)。CD56/NCAM，除外未做2例，余13例中阳性10例(76.9%)，其中(++)7例(53.8%)、(+)3例(23.1%)；(-)3例(23.1%)。PSA，除外未做2例，余13例中(-)8例(61.5%)、(+)2例(15.4%)、局灶(+)3例(23.1%)。PSAP，除外未做4例，余11例中阳性7例(63.6%)，其中(++)1例(9.0%)、(+)4例(36.4%)、局灶(+)2例(18.2%)；(-)4例(36.4%)。P504S/AMACR，除外未做7例，余8例均为阳性，其中(++)7例(87.5%)、(+)1例(12.5%)(表2)。

表1 15例前列腺LCNEC患者的一般临床资料

#：放疗史；##：根治手术史；&：家族史；*：我院的病例

表2 15例前列腺LCNEC患者的免疫组化结果

*：我院的病例

二、前列腺LCNEC患者的治疗和转移情况

15例中，姑息对症手术和对症治疗各1例；放疗1例；内分泌治疗3例(其中比卡鲁胺+戈舍瑞林2例，手术去势1例)；全身化疗7例(其中米托蒽醌方案1例，卡铂+VP-16方案3例，顺铂+VP-16方案2例，卡铂+VP-16+米托蒽醌方案1例)；化疗(顺铂+VP-16方案)联合内分泌治疗1例(我院的病例)；化疗(顺铂+VP-16+紫杉醇方案)联合内分泌治疗和RP 1例。15例患者诊断前列腺LCNEC 时均有转移，转移部位主要集中在骨，腹、盆腔淋巴结，肝脏，肺，脑等(表3)。

表3 15例前列腺LCNEC患者的治疗和转移情况

*：我院的病例；RLRP：机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术；PLND：盆腔淋巴结清扫术

三、前列腺LCNEC患者的生存情况

我院的病例仍在随访中，现已存活6个月，另外14例中，1例在随访3个月后失访，2例生存分别超过15和30个月，11例最终均因转移死亡，生存时间从3周到19个月不等。总体预后差，平均生存时间<1年(11.5个月)，中位生存时间约8个月(图1)。

图1 15例患者的总生存情况(Kaplan-Meier分析)

讨 论

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors, NETs)是指起源于不同器官神经内分泌细胞的一种罕见恶性肿瘤，能够合成和分泌胺及多胺激素，可发生于全身任何器官，最常见于胃肠道(74%)和肺(10%)，发生于泌尿生殖系的少见[10]。根据病理特点和转归，通常分为分化好的类癌、不典型类癌以及分化差的神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)，后者包括小细胞癌(small cell carcinoma, SCC)和大细胞癌[11]。前列腺的恶性肿瘤95%都是腺癌，NETs发病率低，在0.5%左右，且以类癌和SCC居多，LCNEC罕见，LCNEC还可能同SCC和腺癌同时发生，其可看作是腺癌和SCC之间的一个过渡类型[12]。最新的前列腺癌神经内分泌分化分类包括[13]：①常见的前列腺腺癌与神经内分泌分化；②腺癌与Paneth细胞神经内分泌分化；③类癌肿瘤；④SCC；⑤大细胞癌；⑥混合型(小细胞或大细胞)NEC和腺泡腺癌。大约10%～32.5%的前列腺癌组织中会出现神经内分泌细胞，神经内分泌细胞通常不表达雄激素受体(AR)和PSA，能分泌如CgA、Syn、NSE、CT、5-HT等多种生物活性物质，在细胞生长的多个环节起调控作用，影响肿瘤的生物学行为[14]。神经内分泌细胞数>50%并具有NEC的特定结构，才能诊断为前列腺NEC。

关于前列腺LCNEC的起源和发病机制尚不甚清楚，临床上前列腺LCENC大部分发生在ADT后一段时间或伴有腺癌[1,5]，始发即为且单纯者罕见[6-8]，可能是ADT导致神经内分泌细胞数增加，诱导其活性从而导致腺癌ADT后发生NEC。或可能来源于非神经内分泌细胞[15]。目前普遍认为NEC起源于前列腺的多能干细胞，具有多向分化潜能，可分化为腺癌或LCNEC、SCC等类型[16]。研究表明NEC和腺癌可能存在一个共同的克隆起源，前者常常有AR、视网膜母细胞瘤(RB)基因表达的缺失和N-Myc PI3K通路的激活，还可能涉及P53信号途径的失活或克隆转变[17]。LCNEC和SCC比腺癌细胞存在更多的基因变异，LCNEC和SCC中的UBE2C基因表达上调，不表达AR、RB1、CCND1[18]。从腺癌发展为NEC的患者中，有65%存在AURKA和MYCN基因扩增现象，两者共同诱导神经内分泌表型[19]。综合分析，大多数前列腺LCNEC可能来源于小部分非神经内分泌细胞在ADT治疗选择压力下的克隆进展和进化，新发的LCNEC可能是由于局部神经内分泌细胞的直接恶性转变机制[3-4]。本文分析的15例LCNEC中，9例有ADT史或诊断时伴有腺癌(3例)，占80.0%，新发的单纯性LCNEC只有3例(20.0%)。

LCNEC的临床表现无特异性，主要有排尿困难、尿频、尿急、血尿等，也可表现为会阴部胀痛不适、肛门坠胀等非特异性症状，少部分出现副瘤综合征，如Cushing综合征、ADH(抗利尿激素)增多综合征、高血钙等。诊断时多为晚期，可浸润和压迫膀胱、直肠等，容易转移至肝脏、肺、骨及腹、盆腔淋巴结等远处器官，甚至首先因转移灶症状(如肠梗阻[1])就诊。CT表现无特异性，通常表现为低密度，与正常的前列腺组织难以区分，可出现坏死、囊变，表现为密度不均匀，肿瘤血供丰富，增强后多出现明显强化[6]。和腺癌不同，单纯性LCNEC血清PSA并不增高，混有腺癌时才有可能升高，因此PSA不能作为其肿瘤标志物，但对于区分是否含有腺癌有一定意义。研究显示CEA的升高和降低与疾病的进展和缓解相关[9]。本文有PSA统计的12例病例中，75.0%(9/12)的PSA<10 ng/ml，只有25.0%(3/12)>10 ng/ml，诊断时均有转移，集中在骨、淋巴结、肝脏、肺等部位，我院的病例即PSA无明显升高，但CEA明显升高。

LCNEC确诊主要依靠病理结果，电镜和免疫组化检查有重要价值，Gleason评分不适用于其诊断。免疫组化特异性的神经内分泌标志物主要有CgA、Syn、NSE和CD56等，NSE的敏感性虽高，但特异性低；70%～90%的NEC可出现CgA阳性，敏感性为96%，特异性为92%，与肿瘤转移有关；Syn的敏感性为100%；CD56虽然特异性低，但敏感性高[20]。此外，P504S在前列腺LCNEC和SCC中均可表达，有一定的器官特异性，可用于鉴别原发或转移癌[21]，而PSA、PSAP多为阴性。但有些分化较差的肿瘤上述指标可能部分为阴性，而部分神经内分泌标志物又可表达于腺癌细胞，因此，病理诊断必须结合细胞形态学和免疫组化。参考肺LCNEC诊断的相关文献，诊断原发性前列腺LCNEC应同时具备以下标准[3,6-8,13]：①形态学上：细胞大，多角形；核染色质粗，有淡染至嗜酸的胞质，核仁明显，低核质比，细胞内可见巢状、小梁状、栅栏样结构；有丝分裂活跃(>10/10 HPFs)；细胞大面积坏死。②神经内分泌免疫指标：除了NSE，CgA、Syn和CD56至少一个阳性。鉴别诊断上，LCNEC和SCC免疫组化特点较相似，区别在于细胞形态结构的特点。同时要与肺、消化道等转移性LCNEC鉴别，TTF-1对于鉴别是否为肺转移来源有重要意义，还需与高级别前列腺腺癌、膀胱癌侵犯、弥漫性大B细胞淋巴瘤等鉴别，结合病史、影像学和病理等可以区分。本文分析的15例中，CgA阳性率为80.0%(12/15)，Syn阳性率为73.3%(11/15)，CD56阳性率为76.9%(10/13)，而PSA阴性率为61.5%(8/13)，不过PSAP阳性率较高，为63.6%(7/11)，考虑与混有腺癌成分有关，但有1例单纯性LCNEC却强表达PSAP。

由于发病率低，治疗上尚无统一规范方案，总结文献和参照肺LCNEC的治疗经验，可采用手术配合化疗的综合疗法，早期可考虑行RP，即使有局部浸润，但由于大多数确诊时已属晚期，失去手术机会。LCNEC同SCC一样，化疗一般采用以铂类为基础的方案，最经典的是EP(VP-16+顺铂)方案，对SCC的有效率为61%[17]，其他如吉西他滨、多西他赛、阿霉素和铂类的组合也获得一些效果，大约10%～50%的患者CgA或NSE等水平会降低[22]。早期治疗失败可能与LCNEC细胞增殖高表达，微血管密度增加，从而促进肿瘤血管生成有关[14]。Okoye等[6]对1例新发单纯性前列腺LCNEC伴盆腔淋巴结转移患者，采用顺铂+VP-16+紫杉醇方案行8个周期新辅助化疗和药物去势治疗后再行RP及PLND，患者术后13个月出现脑转移死亡。由于神经内分泌细胞不表达AR，因此内分泌治疗对于单纯性LCNEC无效，对于混有腺癌成分的可能有一定效果，有学者[5]对2例混有腺癌的转移性LCNEC单纯采用比卡鲁胺和戈舍瑞林治疗，取得较理想结果，患者已存活分别超过15和30个月，但仅是个案报道，尚需进一步总结。包括LCNEC在内的NEC对放疗不敏感，但对于控制患者局部转移症状有效。研究发现Aurora激酶抑制剂在体外和体内均对前列腺NEC敏感，可以完全抑制神经内分泌标志物的表达[23]。对前列腺LCENC采用综合疗法，包括干细胞分化阶段调节因子(SCDSFs)、免疫疗法、消融疗法、内分泌治疗，放疗、化疗，体外疫苗和靶向治疗(如生长抑素类似物)等，或许能改善患者生存[24]。

前列腺LCNEC具有侵袭性、致死性高的特点，预后不受非大细胞成分含量的影响，其他如高龄、LDH及白蛋白水平等也可能同预后有关。多学科综合疗法虽有前途，但未能增加存活率[24]。据最新统计，尽管治疗手段的进步，包括LCNEC和SCC在内的前列腺NEC预后仍差，总死亡率仍高，没有发生变化[25]。复习文献，即使采用包括手术在内的多种疗法，通常生存期不超过1年[6]，5年生存率<1%[3]，本文统计的平均生存时间为11.5个月。

综上，原发性前列腺LCNEC临床十分罕见，确诊依赖于病理形态学和免疫组化检查，其组织学起源、发病机制和病理特征等还有待进一步认识。其恶性程度高，易转移，治疗效果差，临床可借鉴的经验不多，早期手术结合化疗等综合疗法并积极探索新的治疗模式，可望改善患者的预后。