两种保留膀胱治疗方法对肌层浸润性膀胱癌的疗效比较

孙玉峰 郭帅 马榕 黄如 浦金贤 侯建全 缪志俊

根治性膀胱全切术是肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)的标准治疗术式，近年来随着临床的大力开展，该术式取得了良好的局部肿瘤控制效果，其不良反应发生情况也逐渐被临床医生所重视。随着对癌症患者保留器官功能治疗的认识加深及为了控制肿瘤的同时进一步降低肿瘤治疗术后不良反应的发生，临床医生创新并尝试了多种治疗MIBC的方法。本文旨在比较行经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)的T2N0M0期MIBC患者，其术后行静脉化疗和髂内动脉灌注化疗的疗效。

对象与方法

一、一般资料

2011年10月至2016年6月苏州大学附属第一医院行TURBT 378例，选择术前影像学检查无远处转移且术后病理为T2N0M0期、G1～G2级尿路上皮癌患者54例，所有患者均拒绝行二次电切或根治性膀胱切除术治疗。肿瘤分期采用国际抗癌联盟(UICC)2002年第6版的TNM分期法，肿瘤恶性程度以WHO 1973分级法表示。54例患者分成两组，其中术后行静脉化疗28例(静脉化疗组)，行髂内动脉灌注化疗26例(动脉化疗组)。男46例，女8例；年龄38～94岁，平均(68±11)岁。

二、治疗方法

手术方法：两组患者均采用TURBT，术中患者取截石位，尿道电切镜经尿道进入膀胱后，观察肿瘤大小、数目、位置、距输尿管开口距离。确定肿瘤位置后，电切镜距肿瘤边缘2 cm完整切除肿瘤，深度达肌层，在完全切除肿瘤止血后用吸引器吸出肿瘤组织并送病理检查，用蒸馏水冲洗膀胱后退出膀胱镜。

化疗方案：静脉化疗组：术后第4周开始行GC方案化疗,第1天静脉滴注吉西他滨1 000 mg/m2,第2天静脉滴注顺铂70 mg/m2,4周为一个周期,共4～6个周期。动脉化疗组：术后第4周经皮股动脉穿刺插管，置管入肿瘤侧髂内动脉，注入吉西他滨 1 000 mg/m2+顺铂70 mg/m2+表阿霉素30 mg/m2，化疗后予以水化等处理，每4周一个周期，共4～6个周期。

三、观察指标与随访

比较两组患者的一般情况(年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤分期、病理分级等)、围手术期情况(手术时间、术后出血量、术后住院时间等)、术后不良反应发生情况(血常规异常、尿常规异常、恶心呕吐、肝肾功能异常等)，统计两组患者总体生存率、无复发1年生存率、无复发2年生存率。

随访方式包括门诊复诊随访、电话随访、再次入院随访等，随访截止时间为2018年6月，平均随访时间为(37±14)个月。患者术后2年内每3个月、2年后每6个月来院复诊时行膀胱镜检查,监测肿瘤复发情况。术后半年内每月、半年后每3个月复查膀胱彩超，每6个月在门诊复査胸片、肝肾腹膜后淋巴结彩超及盆腔CT,观察生存状况。

四、统计学方法

结 果

两组患者的一般情况，包括年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤分期、病理分级等，差异均无统计学意义(表1)。围手术期情况，包括手术时间、术后出血量、术后住院时间等，差异均无统计学意义(表2)。

表1 两组患者一般资料的比较(例)

表2 两组患者围手术期资料比较±s)

动脉化疗组发生恶心呕吐2例、尿常规异常5例、血常规异常3例、肝肾功能异常2例，静脉化疗组发生恶心呕吐6例、尿常规异常7例、血常规异常10例、肝肾功能异常8例。统计分析显示，动脉化疗组血常规异常及肝肾功能损害情况均明显低于静脉化疗组，两组差异有统计学意义(P<0.05),而在恶心呕吐反应及尿常规异常方面，两组差异无统计学意义(表3)。

表3 两组不良反应发生情况[n(%)]

两组生存情况分析，动脉化疗组中1例死于尿毒症、2例死于冠心病、4例死于膀胱肿瘤。静脉化疗组中1例死于冠心病、1例死于肺癌、1例死于膀胱癌。两组患者总生存率、无复发2年生存率比较差异均无统计学意义，动脉化疗组无复发1年生存率明显高于静脉化疗组(P<0.05)(表4，图1)。

表4 两组生存情况比较[n(%)]

图1 两组患者无复发生存率的比较

讨 论

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其初次就诊有1/3诊断为MIBC，且其发病率随着年龄的增长而升高[1]。依据目前治疗指南，根治性膀胱全切术为治疗MIBC的标准方案，根治性膀胱全切除术盆腔淋巴结转移达到15%～26%[2]，术后不良反应多，包括肠梗阻、淋巴水肿、造口部位皮肤感染、尿中白细胞增多等，严重影响了患者的术后生活质量。有研究认为，保留膀胱的综合治疗可达到膀胱全切的治疗效果[3-4]，完全缓解率较高[5-6]。近年来，随着人们对恶性肿瘤认识的加深和患者对生活质量要求的提高，保留膀胱功能的治疗逐渐在临床开展并取得了良好的效果，这也为高龄、心脑血管基础疾病多而不能耐受膀胱全切手术的患者提供了较好的解决方案。国外研究证实，T2期膀胱癌行保留膀胱手术后联合放化疗可改善70%患者的预后，并保留患者器官功能[7]。2016版WHO膀胱肿瘤分类显示，浸润性尿路上皮癌常伴有多向分化，且多与病理高级别有关[8]。Fleischmann等[9]研究显示，术中淋巴结清扫数量与患者生存率无明显关系。因此，本次研究纳入患者为术后病理分期T2N0M0、病理分级G1～G2者。

MIBC具有侵袭性高的特点，一项国外研究显示，行单纯TURBT的MIBC患者，其5年生存率可达到81%，但TURBT术中仅能达到肉眼全切肿瘤，达不到显微镜下无肿瘤残余的效果[10]。手术联合术后化疗可杀灭残存肿瘤细胞，特别是经髂内动脉灌注化疗，将药物灌入膀胱周围，提高肿瘤周围药物浓度，起到了有效杀伤肿瘤细胞的作用。

顺铂联合吉西他滨的GC化疗方案已得到广泛认同，欧洲肿瘤协会认为GC方案静脉化疗为MIBC的标准治疗方案[11]。也有研究显示，GC方案静脉化疗对治疗MIBC患者有可靠疗效，与其他静脉化疗方案相比，其不良反应发生率低，为MIBC的一线化疗方案[12]。但GC方案静脉化疗其肾脏及消化道反应重，在一定程度上影响了患者生活质量，尤其对一般情况差、基础疾病较多的患者影响较大。如何改良MIBC患者保留膀胱术后化疗方案成为了临床医生需要解决的问题。

本研究显示，行TURBT后联合髂内动脉灌注化疗者，其无复发1年生存率较术后联合静脉化疗者显著增高，且血常规异常及肝肾功能损害发生情况较后者有明显下降。分析认为术后联合髂内动脉灌注化疗增加了膀胱肿瘤周围药物浓度从而有效杀灭了肿瘤细胞，控制了肿瘤的复发，局部灌注增加了药物局部代谢，减轻了药物对全身器官的损害。本研究认为，对于T2N0M0期、病理分级G1～G2的患者行TUBRT后联合髂内动脉灌注化疗，可有效控制肿瘤的复发及减轻患者化疗后不良反应的发生。但本研究病例数有限，随访时间较短，所收集数据可能存在偏倚，影响结果的准确性，后续会加大样本量及随访时间，进一步评价其临床适应性。