分化型甲状腺癌术后索拉非尼治疗效果及其影响因素

彭莹莹 季晓春 汪 磊 陈高翔 彭兆祥

(宁波市医疗中心李惠利医院，浙江 宁波 315000)

分化型甲状腺癌可分为乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌，其中乳头状甲状腺癌占全部甲状腺癌75%〔1〕。美国甲状腺协会于2015年颁布《甲状腺癌诊治指南》，指南建议分化型甲状腺癌大多数使用甲状腺全部切除和近全部切除术式〔2〕。部分患者术后需进行131I治疗，其目的是杀死未切除或转移部位的甲状腺细胞灶，虽进行上述治疗后大部分患者可以获得较长生存时间，但仍有5%～20%患者出现局部复发，10%～18%患者发生远处转移〔3〕。索拉非尼为新型多靶点抗肿瘤药物，主要同时作用于肿瘤细胞和血管，目前主要应用于肝细胞癌的治疗。但近期有研究表明该药物也可应用于临床分化型甲状腺癌治疗，使患者生存期延长〔4〕。血清甲状腺球蛋白(TG)具有较高敏感性和特异性，尤其在术后以及131I治疗后评价分化型甲状腺癌复发具有较高的可信度。近年一些新型肿瘤标志物的出现为临床诊断提供了更多的选择，本研究加用选择中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、血管内皮生长因子(VEGF)两个肿瘤标志物分析索拉非尼治疗分化型甲状腺癌术后的效果。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2013年1月至2014年6月在宁波市医疗中心李惠利医院进行手术治疗的分化型甲状腺癌患者164例，常规随访1年。纳入标准：①临床表现与病理诊断为分化型甲状腺癌；②治疗方法选择符合中华医学会内分泌分会、中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会、中华医学会外科学分会内分泌学组联合颁布的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(2012年版)》〔5〕；③纳入患者签署知情同意书。排除标准：①肿瘤浸润血管或远处转移者；②排除有既往颈部手术史；③排除具有精神障碍不能配合治疗者。按照随机对照原则分为对照组和观察组，每组82例，观察组男29例，女53例，平均年龄(61.35±8.62)岁，职业暴露史4例，家族遗传史5例，乳头状甲状腺癌70例，滤泡状甲状腺癌12例。对照组男33例，女49例，平均年龄(63.54±6.05)岁，职业暴露史3例，家族遗传史4例，乳头状甲状腺癌64例，滤泡状甲状腺癌18例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 对照组术后给予常规131I治疗，术后3 w内开始131I 3.7 GBq，间隔3 个月后剂量增至5.55～7.40 GBq，方法为口服，131I 185～370 MBq全身扫描，治疗期间常规使用泼尼松，30 mg/d，分三次服用，防止甲状腺局部水肿。观察组在对照组基础上给予索拉非尼治疗，索拉非尼的服用剂量为400 mg/d，分两次服用。随访期间药物不能停用，每月进行复查血液指标。

1.3评价指标

1.3.1一般资料 纳入病例入院治疗时收集患者一般资料，包括个人史、职业暴露史、家族遗传史、既往疾病史、学历水平、吸烟饮酒史等等。分析治疗效果与一般资料的关联性。

1.3.2血清指标 在手术、药物治疗后3个月检测患者血清内甲状腺激素(TSH)、TG、TG抗体(TG-Ab)、NGAL、VEGF含量。其中VEGF采用酶联免疫吸附试验，试剂盒Sigma-Aldrich公司进行检测。其余指标均采用电化学发光法进行检测，按照各自试剂盒(Sigma-Aldrich公司)说明书使用全自动型电化学发光检测仪检测。

1.3.3不良转归事件 于2013年1月到2014年6月对患者进行随访，随访方式包括电话随访、家访等。随访内容包括提醒患者定期复检、解答患者疾病困惑等。记录患者术后1年内治疗效果，是否发生不良预后转归事件。

1.3.4生活质量调查 在随访过程中向患者发放健康状况问卷(SF-36)，SF-36广泛应用于普通人群的生存质量测定等领域。该量表含有36个条目，包括了8个维度。SF-36量表具有良好的信度和效度，适用于肿瘤患者的生活质量研究。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0软件进行t、χ2检验；采用多因素Logistic回归检验分析不良预后事件的独立危险因素。

2 结 果

2.1药物治疗效果一般资料比较 观察组82例患者中，良好预后组有68例(82.93%)，不良预后组有14例(17.07%)。不同预后组一般资料比较，既往病Graves病史、吸烟饮酒史、TG、TG-Ab、NGAL、VEGF等6个指标差异显著(P<0.05)，见表1。

表1 不同预后组间一般资料比较

2.2相关危险因素Logistic回归分析 进一步分析上述差异指标对预后的影响，分析是否为不良预后的独立危险因素，结果显示吸烟饮酒史、高水平TG-Ab、NGAL和VEGF等4个指标为影响预后的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

2.3两组治疗效果比较 观察组TG、TG-Ab、NAGL、VEGF水平均显著低于对照组，对照组不良转归事件出现频率显著高于观察组(P<0.05)，见表3。

2.4两组生活质量比较 观察组生活质量的各项指标均明显优于对照组(P<0.01)，见表4。

表2 相关危险因素Logistic回归分析

表3 两组治疗效果比较

表4 两组SF-36得分比较(分，

3 讨 论

乳头状甲状腺癌生长缓慢，恶性程度低，40%乳头状甲状腺癌患者病理组织中可见同心圆的钙盐沉积，这是本癌的诊断特征之一〔6〕。滤泡状甲状腺癌恶性程度高于乳头状甲状腺癌，较易出现远处转移，其通常保留摄碘、合成甲状腺球蛋白的功能，因此较适合采用131I治疗〔7〕。NGAL最早在激活的中性粒细胞中发现，其为一种小分子量分泌性蛋白，其为载脂蛋白家族成员。研究表明其可将细胞外铁转运至细胞内抑制凋亡通路Bim蛋白表达，阻断细胞凋亡的信号传导，抑制细胞凋亡〔8〕。DNA转录及氧化呼吸链能量传递等生理活动需大量铁离子参与，并且肿瘤细胞增殖及代谢旺盛，因此肿瘤患者体内NGAL含量可增加〔9〕。并且NGAL还具有促血管生成的作用，其通过引起 MMP-9含量升高，提高其降解细胞外基质的活性，引起正常组织胶原蛋白降解并诱导正常细胞骨架蛋白水解〔10〕。研究表明NGAL对于肿瘤组织的增殖、浸润、转移存在积极的促进作用〔11〕。VEGF为血管内皮生长因子，在已知的调节因子中，其为促肿瘤血管构建作用最强，内皮细胞特异性最高细胞因子。有报道显示VEGF水平上调可促进甲状腺癌及其他恶性肿瘤的发生发展〔12〕。

索拉非尼为新型靶向治疗药物，可同时作用于肿瘤多个方面。其双重抗肿瘤作用机制为：①直接抑制肿瘤细胞增殖：通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路〔13〕；②间接地抑制肿瘤细胞生长：通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成〔14〕。目前已应用于对于现有治疗方法无效或不能耐受的胃肠道肿瘤及转移肾细胞瘤。索拉非尼应用于分化型甲状腺癌术后治疗效果较好。本研究表明在对甲状腺癌治疗效果进行评估时，应当考虑吸烟饮酒史、高水平TG-Ab、NGAL和VEGF这四个指标，其与预后有很高的相关性。