康艾注射液对老年晚期消化系统肿瘤患者的疗效和安全性

蒋益兰 李东方 曾柏荣 金庆满 王存吉 赵 晔

(湖南省中医药研究院附属医院肿瘤研究所，湖南 长沙 410006)

目前治疗消化道肿瘤手段有手术、联合放疗、化疗、生物治疗、靶向治疗等，但中晚期患者外科手术后出现复发转移较高，且化放疗、靶向治疗对消化道肿瘤大多敏感性低、毒副作用大，从而引起老年晚期消化系统肿瘤患者治疗效果差，故临床需要一种对于老年晚期消化系统肿瘤患者有效且安全的治疗手段和药物。中医药治疗在消化道恶性肿瘤患者中占有十分重要的地位，康艾注射液是由人参、黄芪、苦参经现代技术精制提炼而成的静脉注射液，大量研究证明其为调节免疫活性、抗肿瘤的有效成分〔1,2〕。本研究探讨康艾注射液治疗老年晚期消化系统肿瘤临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 分层选取5个试验分中心(湖南中医药研究院附属医院，湖南省中医药大学第一附属医院，湖南省肿瘤医院，邵阳市中医医院，株洲市中医医院)符合试验标准的老年晚期消化系统肿瘤患者121例。纳入标准：①经病理学或细胞学确诊的Ⅳ期肝癌或结直肠癌肿瘤患者，诊断结果符合中华人民共和国卫生部医政司编《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中肝癌及直肠癌的诊断标准〔3〕；②既往未行放化疗或末次放化疗结束后1个月以上患者；③卡氏评分(KPS)≥50分。排除标准：①存在失代偿的心、肺、肾衰竭；②对本试验药物过敏；③未签署知情同意书且依从性较差。采用SAS6.12软件模拟产生随机数字表，将受试者分为康艾组81例及对照组61例。两组性别、年龄、原发部位、病理类型、病理分期、分化程度比较均差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2治疗方法 对照组根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南标准〔4〕进行最佳支持治疗，连续21 d。康艾组在最佳支持治疗的基础上，联合康艾注射液治疗。康艾注射液40 ml，静脉滴注21 d。试验用药期间不能使用其他抗肿瘤的中、西药物等。

1.3观察指标 (1)比较两组临床疗效。主要终点指标：临床症状，生活质量。参照《中药新药临床试验技术指导原则》2002年试用版制定消化系统肿瘤症状等级评分量表〔5〕进行评估，①显著改善：治疗后中医证候积分值比治疗前分值下降≥70%；②部分改善：治疗后中医证候积分值比治疗前分值下降30%～69%；③无改善：积分值无变化者，治疗后中医证候积分值比治疗前分值下降<30%。采用KPS比较两组治疗前后功能状态，KPS为降低、稳定、提高三级，疗后比疗前增加10分及以上者为提高，减少10分以上者为降低，无变化者为稳定。采用生命质量测定量表(QLQ)-C30评价两组生活质量，功能子量表(躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能)、总健康状况子量表和症状子量表(疲倦、恶心与呕吐、疼痛、气促、失眠、食欲丧失、腹泻、经济困难)，得分越高，则症状越严重、问题越多，生活质量越差。次要终点指标：无疾病进展生存期(PFS)、总生存期(OS)，截止日期到2016年12月31号或患者发生死亡。(2)比较两组治疗过程中不良反应发生情况，比如胃肠道反应、皮疹等。

表1 两组临床资料比较

1.4统计学方法 采用SAS9.4统计软件进行t、χ2检验，Log-rank检验。

2 结 果

2.1临床症状改善情况 治疗后，康艾组临床症状总改善率显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.2两组治疗后生活质量比较 康艾组治疗前后躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、总健康状况呈现明显上升趋势，社会功能明显下降(P<0.05)；治疗后康艾组各功能及总健康状况评分与对照组差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。康艾组治疗前后疲倦、恶心呕吐、疼痛、气促、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻、经济困难评分呈现明显下降趋势，治疗后各指标评分明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

表2 两组临床症状改善情况〔n(%)〕

与对照组比较：1)χ2=10.059，P=0.002

表3 两组治疗前后功能子量表级总健康状况比较分)

表4 两组治疗前后症状子量表评分比较

2.3两组治疗后功能状态改善情况 康艾组治疗后KPS提高、稳定、下降率分别为56.79%、39.50%3.70%，明显优于对照组(13.11%、57.37%、29.50%；Z=35.476，P<0.001)。

2.4次要疗效 康艾组疾病进展或死亡人数为46例，对照组为34例。康艾组、对照组中位PFS分别为264(95%CI：115～531)d、142(95%CI：81～280)d，考虑中心因素后的风险比HR为0.72(95%CI：0.48～1.06)，Log-rank检验P=0.091，两组比较差异无统计学意义。康艾组疾病死亡42例，对照组为32例。康艾组、对照组中位OS分别为425(95%CI：185～602)d、294(95%CI：142～483)d，考虑中心因素后的风险比HR为0.74(95%CI：0.49～1.11)，Log-rank检验P=0.059，两组比较差异无统计学意义。

2.5两组安全性评估 治疗结束后总胆红素、中性粒细胞比异常比例康艾组显著小于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组化疗不良反应比较〔n(%)〕

3 讨 论

目前，随着肿瘤治疗观念的不断更新，评价肿瘤的疗效指标从缩小瘤体、延长生存期上转移到提高患者生活质量、改善患者临床症状、稳定瘤体等方面。既往文献报道，近年来我国消化道恶性肿瘤的发病率及死亡率均呈现逐年升高的趋势〔6，7〕。消化系统肿瘤因早期临床症状不明显，易被患者忽略，至其出现明显临床症状时多已为中晚期。老年消化道肿瘤患者全身组织器官功能明显衰退，对手术后创伤和放、化疗耐受力显著降低，治疗风险也随之增加〔8〕。目前临床化放疗、靶向治疗对晚期消化道肿瘤大多敏感性低且毒副作用大，患者自身免疫力较低下，导致其治疗依从性较差，降低了患者生存时间〔9～11〕。

康艾注射液是临床常用的中成药注射剂，具有扶正益气，提高机体免疫功能，其中氧化苦参碱作为康艾注射液中主要成分之一，现临床诸多药理学研究已经证实，康艾注射液可通过抑制端粒酶从而达到抑制肿瘤细胞增殖及表达的目的〔12，13〕。对于老年晚期消化道肿瘤患者，中医治疗以辨证论治为指导，注重整体观念，扶正与祛邪并举。一方面可有效杀伤、抑制癌细胞，缓解病情，另一方面还可对患者进行全身调理、辨证施治，改善临床症状，增强机体免疫功能，从而提高整体疗效〔14〕。本研究表明康艾注射液可有效减轻患者其临床症状、改善患者生活质量水平，在提高功能和总健康状况方面治疗具有一定疗效，与冷霜等〔15〕文献报道相似。研究证明，人参中有效的抗肿瘤成分人参多糖、人参皂苷不仅能够通过调节机体免疫功能发挥抗肿瘤功效，还能抑制肿瘤相关的信号通路、活化凋亡途径、抑制肿瘤新生血管形成。黄芪发挥抗肿瘤功效的有效成分黄芪多糖和黄芪皂苷，除了刺激淋巴细胞增殖，增强免疫杀伤外，还能抑制肿瘤细胞生长周期，而苦参素同样激活凋亡相关蛋白、抑制肿瘤新生血管、干扰增殖相关信号通路发挥抗肿瘤功效〔16〕。