清营活血汤治疗原发性胆汁性肝硬化肝胆湿热型的疗效及对外周血Th17/Treg平衡的影响

刘扬河，龙登毅，陈建军

(海南省干部疗养院(海南省老年病医院)，海南 海口 571100)

原发性胆汁性肝硬化属于慢性胆汁淤积性肝病，患者主要病理特征为肝内胆管进行性损伤及继发性炎性损害，如不及时控制可导致肝功能衰竭，病死率居高不下[1]。目前西医对于原发性胆汁性肝硬化尚无特效治疗手段，多采用护肝、促进胆汁吸收等对症干预，但难以有效延缓肝组织损伤进展，且对于黄疸改善效果不佳[2]。中医药近年来在原发性胆汁性肝硬化治疗方面取得了较大进展，多项研究显示中西医结合疗法较单纯西医疗法在改善患者肝功能和提高总体疗效方面优势明显[3]。2014年6月—2016年6月，笔者观察了清营活血汤对原发性胆汁性肝硬化肝胆湿热型的疗效以及对外周血Th17/Treg平衡的影响，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选取我院上述时期收治的原发性胆汁性肝硬化肝胆湿热型患者70例，均符合《原发性胆汁性肝硬化管理·美国肝病研究学会诊治指南》[4]西医诊断标准及《中医内科常见病诊疗指南》[5]中医诊断标准，年龄30～75岁，AMA/AMA-M2抗体(-)，经医院伦理委员会批准，且患者及家属知情同意；排除入组前2个月应用研究相关药物者，门静脉高压、腹腔积液及肝硬化失代偿者，其他原因导致肝功能损伤者，精神系统疾病者，肝肾功能障碍者，药物过敏者及临床资料不全者。将患者随机分为2组：对照组35例，男9例，女26例；年龄34～69(47.52±5.97)岁；病程7～43(19.42±5.07)个月。观察组35例，男7例，女28例；年龄33～71(47.80±6.03)岁；病程7～44(19.47±5.10)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法对照组给予熊去氧胆酸(江苏克胜药业有限公司生产，国药准字H32023777，规格：50 mg)15 mg/(kg·d)分3次口服；观察组则在对照组治疗基础上加用清营活血汤治疗，组方：水牛角30 g、茵陈20 g、茯苓20 g、虎杖15 g、当归15 g、牛膝15 g、地黄15 g、玄参10 g、麦冬10 g、金银花10 g、丹参10 g及黄连6 g，每天1剂，早晚分服。2组治疗时间均为6个月。

1.3观察指标①治疗前后对身目俱黄、口干而苦、恶心呕吐及厌食乏力症状进行积分，分值越低提示症状越轻微[6]。②治疗前后分别采用全自动生化分析仪检测ALT、AST及TBil水平，采用酶联免疫吸附法检测IL-17、IL-6及TGF-β水平，采用流式细胞仪检测外周血Th17和Treg细胞水平。③临床疗效。显效：相关症状体征明显减轻，肝功能指标降低>基线水平50%；有效：相关症状体征有所减轻，肝功能指标降低为基线水平25%～50%；无效：未达上述标准[6]。⑤记录患者治疗期间不良反应发生情况。

2　结　　果

2.12组治疗前后主要症状积分比较2组治疗后身目俱黄、口干而苦、恶心呕吐及厌食乏力积分均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后肝功能指标水平比较2组治疗后ALT、AST及TBil水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上指标水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表1　2组治疗前后主要症状积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后IL-17、IL-6及TGF-β水平比较2组治疗后IL-17和IL-6水平均显著降低(P均<0.05)，TGF-β水平均显著提高(P均<0.05)；且观察组治疗后以上指标均显著优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2　2组治疗前后肝功能指标水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3　2组治疗前后IL-17、IL-6及TGF-β水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后外周血Th17和Treg细胞水平比较2组治疗后Th17水平均显著降低(P均<0.05)，Treg水平均显著提高(P均<0.05)，且观察组治疗后以上指标均显著优于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.52组临床疗效比较观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

2.62组不良反应发生情况比较对照组发生腹胀腹痛2例，便秘1例，头晕头痛1例，胃痛1例，不良反应发生率为17.14%；观察组发生腹胀腹痛2例，便秘3例，胃痛3例，不良反应发生率为22.86%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4　2组治疗前后外周血Th17和Treg细胞水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表5　2组临床疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

3　讨　　论

原发性胆汁性肝硬化是一类以肝内胆汁淤积为主要临床特征的免疫性疾病，多因黄疸、乏力及皮肤瘙痒等症状就诊，30%～50%患者在随访5年内进展至肝功能衰竭[7]。已有研究显示，Th细胞亚群中Th17和Treg细胞在原发性胆汁性肝硬化病情发生发展过程中发挥着关键作用[8]；其中Th17细胞分泌主要因子为IL-17 和IL-6，T，IL-17属于促炎细胞因子，可局部聚集并诱发胆管炎症损伤，是胆管慢性炎症过程中关键始动因子[9]。而Treg细胞分泌主要因子为TGF-β，其水平能够下调效应性T细胞功能[10]；同时其还能够与IL-6协同刺激Th17细胞分化，最终加重机体炎症反应水平[11]。

熊去氧胆酸是目前经FDA批准唯一可用于原发性胆汁性肝硬化治疗的药物，其在拮抗胆管细胞凋亡、刺激保护性细胞因子表达及促进肝细胞功能修复方面效果良好，但单独应用无法逆转肝硬化病理转变[12]。如何更为有效地提高原发性胆汁性肝硬化患者症状缓解效果，改善肝脏功能及远期预后越来越受到关注。

祖国传统医学将本病归为“胁痛”“黄疸”范畴，认为湿浊邪毒为其基本病机[13]；因内外湿邪阻于肝、胆、脾及胃诸脏腑，以致运化失常，无以疏泄，积瘀胆道，久之则胆汁难循常道，血溢而发为黄疸[14]。治疗当以清热利湿、养阴解毒为主。本研究所用清营活血汤组方中，水牛角解毒清热，茵陈退黄利胆，茯苓利水燥湿，虎杖清热散瘀，当归养血活血，牛膝散瘀行血，地黄滋肾养阴，玄参降火解毒，麦冬润肺生津，金银花清热解毒，丹参祛瘀散结，而黄连则清热燥湿，诸药合用可共奏清湿热、解毒邪之功效。现代药理学研究显示，茵陈提取物可有效拮抗肝脏脂质过氧化反应，提高氧自由基清除效果，进而有效保护肝脏功能[15]；虎杖醇提物能够通过提高机体抗氧化酶水平，有效保护肝脏和胆管功能，延缓胆汁性肝硬化病情进展[16]；而茯苓则具有抑制模型动物肝细胞异常增殖，降低肝纤维化水平等作用[17]。

本研究结果显示，2组治疗后身目俱黄、口干而苦、恶心呕吐及厌食乏力积分，ALT、AST、TBil、IL-17、IL-6及Th17水平均显著降低，TGF-β和Treg水平均显著提高；且观察组治疗后以上指标均显著优于对照组；观察组治疗总有效率显著高于对照组；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示清营活血汤治疗原发性胆汁性肝硬化肝胆湿热型可有效减轻相关症状体征，促进肝功能恢复，调节外周血Th17/Treg平衡，且未加重药物不良反应。