金水宝胶囊联合厄贝沙坦片治疗早期糖尿病肾病疗效及对尿微量白蛋白、氧化应激水平的影响

沈晓喻，吴　坚，邵筱宏，竺春玲，周　静，陆　侃，徐　艺，丁亚琴，谢　心，刘继博

(上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200082)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者最为常见的微血管病变，其发病率占全部糖尿病患者的20%～40%，是导致糖尿病患者临床死亡的主要原因之一[1]。本病临床以肾小球细胞外基质堆积、基底膜增厚、系膜增宽、肾小球硬化及肾间质纤维化为基本病理特征，其起病较隐匿，发病早期常无明显特异症状及体征，主要以微量蛋白尿为临床表现[2]。若在DN早期给予严格的对症治疗，可有效延缓甚至逆转病情进展，若无早期干预，可最终发展为终末期肾病，严重威胁患者的生命安全[3]。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是目前西医治疗DN的一线药物，具有改善患者肾内血流动力、减少尿蛋白排出量及延缓肾小球滤过率降低等作用，但难以有效阻止病情的进行性发展[4]。DN属于中医“消渴”“水肿”“虚劳”“关格”等范畴，病位虽在肾，但因肝肾同源，金水相生，因而与肝、肺亦具有密切关联，治疗应以补肾养肺、秘精益气等为基本原则。金水宝胶囊是一种由发酵虫草菌粉加工而成的中成药，其化学成分和药理作用与天然虫草基本相同，具有补肾养肺、秘精益气之功，能够有效降低DN患者尿白蛋白水平，保护肾脏功能，因而常作为早期DN的有效治疗药物[5]。2016年1月—2017年3月，笔者观察了金水宝胶囊联合厄贝沙坦片治疗早期DN患者疗效及对尿微量白蛋白、氧化应激水平的影响，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选择我院上述时期诊治的早期DN患者60例，西医诊断参照世界卫生组织(1999年)规定的糖尿病诊断标准[6]，对DN分期参照Mongensen分型标准[7]均为Ⅲ期，即3个月内连续2次尿微量白蛋白排泄率(UAER)维持在30～300 mg/24 h，基底膜增厚明显，系膜扩张明显，肾小球出现弥漫性或结带性病变，小动脉出现玻璃样改变，甚至出现肾小球荒废。中医辨证分型参照《中医证候规范》[8]符合肝肾不足、气阴两虚证：患者神疲乏力，自汗畏风，懒言少语，面色晦暗，口干咽燥，腰脊酸痛，舌淡苔白或舌质紫黯，舌苔厚腻。年龄18～70岁，糖尿病病程>1年，近2周内未采用ACEI或ARB类药物治疗，均自愿签署知情同意书。本研究获得医院伦理委员会批准。排除近6个月内并发恶性高血压、心肌梗死、脑血管意外等危重急症者，伴充血性心力衰竭、前列腺炎、发热、原发性肾脏疾病、泌尿系统感染等影响尿蛋白水平的疾病者，妊娠期及哺乳期患者，临床治疗依从性不良者。随机分为2组：观察组30例，男18例，女12例；年龄 35～70(58.2±4.5)岁；糖尿病病程2～25(11.5±3.5)年。对照组30例，男17例，女13例；年龄37～69(59.1±4.3)岁；糖尿病病程2～27(11.8±3.8)年。2组性别、年龄及病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法2组均给予基础治疗：糖尿病知识健康宣教，包括减肥、运动、禁烟酒等；指导其饮食需坚持低盐、低脂、优质低蛋白，蛋白质摄入量不得超过0.8 g/(kg·d)；严格控制血糖、血压和血脂，保证空腹血糖(FPG)为6.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)为7.8～11.1 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)<7.0%，血压<130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；纠正电解质紊乱及酸碱失衡。对照组在上述基础上给予厄贝沙坦片(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20040996)口服，150 mg/次，1次/d，连服3个月。观察组在对照组治疗基础上给予金水宝胶囊(江西济民可信金水宝制药有限公司，国药准字Z10890003)口服，3粒/次，3次/d，连服3个月。

1.3观察指标①检测2组患者治疗前后糖代谢指标(FPG、2hPG、HbA1c)、肾功能指标[胱抑素C(CysC)、尿素氮 (BUN)及血肌酐(SCr)]、氧化应激指标[血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)]水平，其中CysC使用免疫比蚀法测定，BUN和SCr使用酶法测定,氧化应激指标采用ELISA 法检测。②分别收集2组患者治疗前后24 h尿，检测尿微量白蛋白(MAU)及UAER。③参照《内科疾病诊断与疗效标准》[9]评估疗效。显效：治疗后患者血糖、血压得到有效控制，临床症状、体征明显好转，且24 h 尿蛋白定量降低60%以上，常规尿蛋白降低()以上，SCr降低30%以上；有效：治疗后患者血糖、血压得到一定控制，临床症状、体征有所改善，且24 h 尿蛋白定量降低30%以上，常规尿蛋白降低(+)以上，SCr降低10%以上；无效：治疗后患者血糖、血压控制不理想，临床症状、体征未得到缓解，24 h 尿蛋白量、常规尿蛋白以及SCr无减少。显效+有效=总有效。

2　结　　果

2.12组治疗前后糖代谢指标水平比较治疗前，2组FPG、2 hPG和HbA1c水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组FPG、2hPG和HbA1c水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后糖代谢指标水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后MAU和UAER比较治疗前，2组MAU和UAER比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组MAU和UAER均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后MAU 和UAER比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后肾功能指标水平比较治疗前，2组CysC、BUN及SCr水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组CysC、BUN及SCr水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后氧化应激水平比较治疗前，2组MDA、SOD和GSH-Px水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组MDA水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，SOD和GSH-Px水平均明显高于治疗前(P均<0.05)，且观察组治疗后MDA、SOD和GSH-Px水平改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3　2组治疗前后肾功能水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组治疗后临床疗效比较治疗后，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表4　2组治疗前后氧化应激指标水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3　讨　　论

DN是糖尿病患者常见的微血管并发症之一，其发病过程较为隐匿，早期以微量蛋白尿为主要特征，随着病程的发展，最终可因肾小球硬化引发肾衰竭[10]。临床研究表明，DN早期病情具有可逆性，一旦发展至氮质血症期或出现持续性蛋白尿，病情则难以逆转[11]。因此，早期诊断及对症治疗对DN患者的临床预后具有非常重要的临床意义。CysC是一种反映肾小球滤过率的理想血清标志物，其浓度与肾小球滤过率呈负相关，当肾小球发生轻微损伤时，血清CysC浓度可出现明显升高，病情越严重，其水平越高，故CysC水平能够较准确地反映出肾功能的损伤程度，与SCr比较具有更高的特异性和敏感性，可作为早期DN的诊断指标[12]。辛佳音等[13]研究发现，CysC是一项敏感反映DN患者肾小球损伤程度的指标，其联合UAER检测有利于尽早发现糖尿病患者的肾损害程度，从而实现早期干预与治疗。

表5　2组治疗后临床疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

目前，临床对DN的具体发病机制尚无确切报道，2004年Brownlee首次提出“糖尿病并发症的统一机制”学说[14]，指出氧化应激是高血糖相关血管病变的共同上游机制，贯穿于糖尿病及其并发症的全部发病过程。氧化应激是指机体内活性氧(ROS)与活性氮(RNS)等高活性分子产生过多或清除减少，引发生物膜脂过氧化，导致机体组织细胞内蛋白及酶酸等生物大分子受损[15]。临床研究证实，氧化应激能够激活几乎全部的与糖尿病微血管并发症发生有关的信号传导通道，对血管的功能与结构有直接影响，最终导致糖尿病血管病变的发生与发展[16]。MDA是脂质过氧化作用的氧化终产物，其浓度可直接反映出组织细胞脂质过氧化的强度，SOD和GSH-Px均为抗氧化酶，二者共同构成机体抗氧化防御屏障，可有效保护机体组织免受氧化应激损伤[17]。因此，检测MDA、SOD及GSH-Px水平能够直接反映机体的氧化应激水平。

厄贝沙坦片是一种新型的非肽类选择性ARB，口服吸收迅速，生物利用度较高，且不受摄入食物影响，其能有效降低肾小球内压，减少蛋白尿，促进肾小球毛细血管内皮细胞功能恢复，对肾脏具有明显保护作用，但部分患者应用后肾损害仍进行性发展。故寻求更有效的治疗方法是目前亟待解决的问题。

中医认为消渴日久，缠绵难愈，耗气伤阴，导致气阴两虚，阴虚则生津无力，津聚成痰，痰凝肾络；气虚则行血无力，血行迟缓，血脉瘀滞，痰瘀脉络。由此可见，气阴两虚、痰凝瘀阻是DN的主要病因病机，治疗应以补肾养肺、益气养阴、化瘀通络为基本原则。金水宝胶囊是一种虫草菌粉制剂，含有尿嘧啶核苷、麦角甾醇、腺嘌呤核苷、甘露醇、天门冬氨酸等19种氨基酸，并含有锌、磷、钾、锰等微量元素及维生素E、维生素B1及维生素B2等多种成分，具有补肾阳、养肺阴之功，为平补阴阳之品。现代药理作用研究表明，金水宝胶囊中含有的腺苷、锌、铜、硒、维生素E等成分能够直接参与机体SOD代谢，清除自由基，减少脂质过氧化物，保护肾脏免受损害；同时金水宝胶囊能够有效保护肾小管上皮细胞，稳定细胞溶酶体膜，修复肾细胞，改善微循环，抑制肾微细血管病变，并能通过调整或清除BUN和SCr促进机体内环境趋向平衡，从而减少蛋白尿排泄，阻止肾小管萎缩，保护肾功能[18]。

本研究结果显示，观察组治疗后临床疗效明显优于对照组，且治疗后FBG、2hPG、HbA1c、MAU、UAER、CysC、BUN、SCr、MDA、SOD、GSH-Px、SOD及GSH-Px改善情况均明显优于对照组。提示金水宝胶囊联合厄贝沙坦片能够显著降低早期DN患者体内MAU和氧化应激水平，并能有效保护患者肾功能，延缓疾病进展，疗效确切，值得临床推广。