血糖波动对心房颤动合并2型糖尿病患者预后的影响

晁鹏　任澎　王勇

830001 乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区人民医院心内科

糖尿病是心血管疾病的高危因素。近期研究发现，血糖波动比血糖持续性增高对血管的危害更大[1-3]。因此，部分学者认为平均血糖波动幅度也是心血管疾病的独立危险因素[4-5]。研究进一步发现，低血糖事件显著影响糖尿病患者的预后，诱发不良心血管事件发生[6-7]。此外，糖尿病是心房颤动的高危因素，但部分研究还证实，血糖波动会加重心肌纤维化[8]血糖波动和低血糖是否影响心房颤动合并糖尿病患者的预后仍有争议。因此，本研究通过分析心房颤动合并2型糖尿病患者的临床资料，评估血糖波动和低血糖对不良心血管事件的影响。

1　对象和方法

1.1　研究对象

本研究为前瞻性队列研究。收集2012年1月至2014年12月就诊于新疆维吾尔自治区人民医院的心房颤动合并2型糖尿病患者306例，其中男性221例(72.2%)，年龄18～80岁，平均(51.6±15.1)岁。入选标准：(1)心房颤动合并2型糖尿病患者；(2)临床资料完整；(3)接受血糖动态监测随访。心房颤动诊断标准：既往曾行12导联常规心电图或24 h动态心电图有1次或以上为心房颤动图形。糖尿病诊断标准：(1)空腹血糖 ≥7.0 mmol/L；(2)口服糖耐量试验时2 h血糖≥11.1 mmol/L；(3)伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖≥11.1 mmol/L。以上3项满足1项即可。

排除标准：(1)随访期间行心脏手术的患者；(2)严重心脏瓣膜病；(3)继发性心房颤动患者(甲状腺功能亢进、感染、心脏手术后)；(4)患者拒绝参与随访；(5)其他原因导致的精神神经异常，存在恶性肿瘤或严重肝肾功能异常的患者；(6)明确诊断为1型糖尿病者。

1.2　研究方法

血糖波动指标包括：(1)平均连续变异，定义为将每次随访血糖值汇总，将血糖的波动数值取平均值；(2)标准差，将每次血糖波动的数值取标准差；(3)变异系数，为将每次随访的血糖值与上次随访的血糖值相除。每位患者用尽可能多的指标评价血糖波动，以平均连续变异作为首选指标评价血糖波动。根据中位血糖波动情况，将所有患者分为两组，即血糖变化高于中位血糖波动组和低于中位血糖波动组，比较两组的临床资料和预后情况。所有患者均签署知情同意书。

1.3　随访

患者出院后6个月内，每个月随访1次，记录每个月连续3 d的动态血糖结果；6个月后，每3个月随访1次，记录每次连续3 d的动态血糖结果。同时记录患者的低血糖(血糖≤3.9 mmol/L)事件发生情况，并随访患者的心房颤动情况，包括症状性心房颤动发生的次数、心房颤动心率、心房颤动药物的使用情况等，记录动态心电图和超声心动图的检查结果。主要研究终点为不良心血管事件，包括心原性死亡、急性冠状动脉综合征和慢性心力衰竭，次要研究终点为栓塞事件，包括脑栓塞和外周血管栓塞。

1.4　统计学方法

2　结果

2.1　基线资料比较

共306例患者入选，中位随访时间为1.5年，中位血糖波动为3.6 mmol/L。高于和低于中位血糖波动组患者的年龄、既往史、基线血脂和血糖等差异有统计学意义(均为P<0.05)。

2.2　血糖波动对预后的影响

随访期间，306例患者中有43例(14.1%)患者发生主要终点事件，48例(15.7%)患者发生次要终点事件。COX风险比例模型发现，血糖波动每变化1个标准差，主要终点和次要终点事件的发生率均显著增加(均为P<0.05)，见表2。

此外，餐前及餐后血糖的波动都可以影响心房颤动患者的预后，但以餐后为主。餐后血糖每波动1个标准差，主要终点事件[风险比(HR)=2.125，95%CI：1.258～4.986；P<0.001]，包括心原性死亡(HR=2.158，95%CI：1.314～4.988，P<0.001)、急性冠状动脉综合征(HR=1.15，95%CI：0.847～2.468，P=0.06)和心力衰竭(HR=1.987，95%CI：1.146～3.028，P<0.001)发生率均显著增加；同时，次要终点事件(HR=2.245，95%CI：1.469～4.887，P<0.001)，包括脑栓塞(HR=2.315，95%CI：1.147～4.982，P<0.001)发生率均显著增加，但外周血管栓塞发生率无显著改变(HR=1.84，95%CI：0.749～1.923，P=0.12)。

表1　两组患者的基线资料比较

表2　血糖波动对心房颤动合并2型糖尿病患者预后影响的生存分析

注：模型1：不调整任何因素，血糖波动与终点事件发生率的生存分析；模型2：在模型1的基础上调整降糖治疗(包括降糖药物、胰岛素)；模型3：在模型2的基础上调整平均血糖；模型4：在模型3的基础上调整年龄、性别等基线因素

2.3　低血糖对预后的影响

根据随访期间是否发生低血糖事件，将患者分为无低血糖事件组和低血糖事件组。随访发现，低血糖事件组的主要终点事件发生率比无低血糖事件组增高(16.8% 比 7.9%；HR=1.83，95%CI：1.128～3.536，P<0.01)；次要终点事件发生率亦增高(17.1% 比 8.4%；HR=1.92，95%CI：1.235～3.848，P<0.01)。

2.4　基线血糖对预后的影响

为评估基线血糖对患者预后的影响，将患者分为基线血糖较高组(基线血糖≥11.1 mmol/L)和基线血糖正常组(基线血糖<11.1 mmol/L)。随访发现，在基线血糖正常组，血糖波动大的患者比血糖波动小的患者的主要终点事件发生率增高，但差异无统计学意义(6.6% 比5.9%；HR=1.04，95%CI：0.82～1.51，P=0.08)，次要终点事件发生率相似(15.3% 比16.4%；HR=1.09，95%CI：0.79～1.13，P=0.058)；在基线血糖较高组，血糖波动大的患者比血糖波动小的患者的主要终点事件发生率高，且差异有统计学意义(11.9% 比 6.2%；HR=1.893，95%CI：1.287～3.127，P<0.001)，两组间次要终点事件比较差异有统计学意义(15.9% 比 22.8%；HR=1.863，95%CI：1.377～3.258，P<0.001)。

3　讨论

本研究证实，心房颤动合并2型糖尿病患者的血糖波动可明显影响预后，且随着血糖波动幅度的增大，其不良心血管事件发生率越高：血糖每波动1个标准差，不良心血管事件发生率增加1.54倍，栓塞事件增加1.63倍。此外，餐前及餐后血糖的波动均可以影响心房颤动患者的预后，但餐后血糖的波动对患者预后的影响更大。随访中，有低血糖事件的患者的不良心血管事件和栓塞事件发生率比无低血糖事件的患者分别高8.9%和8.7%。因此，低血糖事件的发生影响患者预后。同时，基线血糖较高的患者，血糖波动也影响预后。

血糖波动可加速心肌纤维化的发展，增加心房颤动的发生率。Shotaro等[9]发现，用注射链佐霉素的方法制作大鼠糖尿病模型，分为不控制血糖组、严格控制血糖组和血糖波动组3组，发现血糖波动组的心房颤动发病率最高，并且在血糖波动组中的1型胶原、3型胶原和α-平滑肌肌动蛋白的表达最多，血糖波动促进心肌纤维化，增加心房颤动发病率。因此，血糖波动为心房颤动的危险因素，提高了心房颤动伴糖尿病患者的不良事件发生率。

低血糖也显著影响心房颤动合并2型糖尿病患者的预后。Cryer等[10]发现，有低血糖事件的患者心血管事件显著高于无低血糖事件的患者，甚至高于持续高血糖水平的患者。与此研究结果类似，本研究发现有低血糖事件患者不良心血管事件和栓塞事件的发生率比无低血糖事件的患者显著增高。因此，低血糖事件的发生影响心房颤动患者的预后。同时，亚组分析发现，基线血糖较高的患者，血糖波动大的患者的不良心血管事件和栓塞事件的发生率显著增高。廖欢等[11]研究证实，血糖波动较大的老年糖尿病患者心律失常的发生率显著增高，包括窦性心动过速、室性期前收缩、房性期前收缩以及ST段压低等。因此，心房颤动合并糖尿病的患者应尽量避免血糖过度波动，特别是避免低血糖事件的发生，降低不良事件的发生风险。

本研究为前瞻性队列研究，其证据等级水平低于随机对照研究；且队列研究可能出现选择偏倚、信息偏倚等，会影响研究结果；另外，本研究样本量少，随访时间短，且样本均来自当地医院，代表性有限，因此经论仍需高质量的大型多中心临床研究证实。

利益冲突：无