免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的不良反应及管理策略*

张诗民 陈元 褚倩

长期以来，肿瘤的药物治疗以化疗和靶向治疗为主，主要针对肿瘤细胞，机体免疫系统的状态常被忽视。新近上市的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPIs）是全新机制的抗肿瘤药物，其作用于T细胞的激活途径，通过抑制负性免疫调控机制，激活T细胞，从而发挥免疫杀伤功能。其疗效在多项临床试验中得到验证。一项临床Ⅲ期试验中，ipilimumab组能够延长转移性黑色素瘤患者生存期（overall survival，OS）约4个月，中位生存期（median OS，mOS）可达10.0个月［1］。因此，基于多项临床研究结果，2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个ICPIs ipilimumab应用于晚期黑色素瘤的治疗。随着ICPIs在肺癌、黑色素瘤、肾癌和膀胱癌中均获得批准，其在临床上的应用日益广泛。由于ICPIs的作用机理不同于化疗和靶向治疗药物，临床治疗过程中出现的不良反应和处理方法更是全新的领域。国际多个权威机构（如ESMO、ASCO、NCCN等）也对免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）的管理方案给出了指南或专家共识［2-5］，旨在推进正确的临床治疗决策。本文对文献报道的irAEs处理原则予以综述，为ICPIs在临床上的安全应用提供理论依据。

1 常见的ICPIs与irAEs

ICPIs是一类免疫抑制性分子，主要维持自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫疾病的发生。目前，IC⁃PIs主要包括针对细胞毒T淋巴细胞相关抗体-4（cy⁃totoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）和程序性死亡受体（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）的单克隆抗体。CTLA-4表达于T细胞表面，能抑制早期免疫反应中T细胞的活化［6］。ipilimumab是针对CTLA-4的单克隆抗体，可以使失活的T细胞再激活。而PD-1主要表达于外周组织，与其配体PD-L1结合，同样可以抑制T细胞反应［7］。抗PD-1抗体包括nivolum⁃ab和pembrolizumab，而抗PD-L1抗体包括atezolizum⁃ab、avelumab和durvalumab。上述药物均通过阻断PD-1和PD-L1结合，进而增加抗肿瘤T细胞的交叉反应。

ICPIs是全新的治疗模式，主要针对免疫系统，其带来的irAEs与常见的化疗或靶向药物不良反应均不同。当肿瘤细胞失去抑制T细胞杀伤活性时，T细胞激活引起免疫反应增强对肿瘤的杀伤，由于肿瘤和正常细胞存在类似的抗原，当T细胞被活化后，正常组织细胞遭到攻击，机体产生针对正常组织的自身抗体、炎性因子和激活补体系统等，从而引起正常组织的潜在自体免疫相关炎症［8］。因此，从理论上讲，irAEs几乎可以发生于所有的组织和器官。有研究表明，接受单药治疗的90%患者会出现不同程度的irAEs［9］。在Ⅲ期黑色素瘤临床研究中，ipilimumab出现1～2级不良反应发生率约为75%，3～4级不良反应发生率为10%～27%，且有2.1%患者因不良反应死亡［10］。在临床Ⅲ期试验Keynote-010中，pembroli⁃zumab治疗的不良反应发生率约为60%，而3～4级不良反应发生率低于16%［11］。由于抗CTLA-4抗体主要作用于T细胞早期活化，而抗PD-1/PD-L1抗体主要作用于T细胞活化的末期。提示药物针对的靶点不同，其作用机制不同，irAEs发生情况也不尽相同。抗CTLA-4抗体引起严重irAEs较抗PD-1/PD-L1抗体更为多见。同时，抗CTLA-4治疗更容易引发结肠炎和垂体炎；而抗PD-1治疗更容易引起肺炎及甲状腺炎［8］。即使上述药物种类导致irAEs发生率和临床表现存在差异，大多数ICIs单药治疗导致的irAEs表现相似，仍是T细胞介导的全身炎症反应。一般而言，irAEs发生相对较早，多数在开始治疗后的数周到数月内出现，少数在治疗结束后1年出现［2］。如在接受ipilimumab治疗的黑色素瘤患者中，皮肤的不良反应通常在治疗前几周出现，而腹泻和肠炎通常发生在第5～10周之间，肝脏不良反应出现在第7～14周，垂体炎一般出现在6周后［12］。与化疗所致不良反应不同，irAEs可以表现为延迟性反应，持续时间较长。

最常见的irAEs主要累及皮肤、肠道、内分泌器官、肝脏和肺。其他组织和器官虽然少见，但仍有少量的报道，如心脏、神经系统、眼和心肌炎等［13］。尽管上述不良反应通常可控，但在部分情况下也可能是致命的。因此，irAEs的发病时间对于其诊断和防治十分有益。ICPIs的irAEs症状可能并不明显，特异性也不强，因此其早期诊断和管理为一个新的挑战。

2 常见的组织器官相关性不良反应的诊断和处理

irAEs按器官分类通常集中在皮肤、肝脏、胃肠道系统、内分泌系统和肺部等（表1），其他少见的irAEs包括肾脏、神经系统、风湿病和眼病等。

表1 ICIPs治疗相关irAEs症状分级

表1 ICIPs治疗相关irAEs症状分级（续表1）

2.1 皮疹

皮肤的不良反应是最常见的irAEs，主要临床表现包括皮疹、瘙痒和白癜风。一般出现于接受免疫治疗的最初几周内。在接受ipilimumab单抗治疗的患者中，24%出现红疹，而在使用nivolumab治疗时，皮疹不良反应的发生率为15%。当使用两种ICPIs联合治疗时，皮疹不良反应的发生率最高，约为40%［14-15］。皮肤瘙痒在ipilimumab治疗中较为常见，占35%，在接受抗PD-1抗体治疗的患者中，皮肤瘙痒的发生率为20%［14］。在接受ipilimumab治疗的黑色素瘤患者中，10%出现白癜风，而在接受PD-1治疗的肾癌和肺癌患者中较为少见［16］。对于多数患者皮疹面积＜30%体表面积（body surface area，BSA）时，可局部使用类固醇激素治疗，继续原免疫治疗。当皮疹未见明显好转或面积增大时，则需加用口服甚至静脉类固醇激素治疗，并暂停免疫治疗。如皮疹恢复至1级皮肤不良反应时，可继续免疫治疗。

2.2 肝炎

通常来说，免疫相关性肝炎是无症状的，仅在常规的肝功能检查中发现，通常免疫治疗开始后的第6～14周出现转氨酶和（或）胆红素上升。肝炎在ipil⁃imumab治疗中发生率为1%～7%，在nivolumab和pembrolizumab治疗中则为1%～6%，而在联合治疗中肝炎的发生率为30%。3级的肝炎不良反应在单一ICPIs治疗中的发生率为1%～2%，ipilimumab和抗PD-1联合治疗中则上升至14%［16］。在ipilimumab治疗中曾报道过爆发性肝炎，表现为黄疸和肝功能衰竭［17］。在临床Ⅲ期试验CheckMate 067和Keynote-006中，谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）异常发生率上升，在nivolumab治疗中为2.3%，在pembro⁃lizumab治疗中为0.8%，而在nivolumab和ipilimumab联合治疗中为14.4%［18-19］。因此，所有准备接受ICPIs治疗的患者，均需要完善检查以排除是否存在病毒性肝炎。对于出现2级及以上肝炎不良反应的患者需停药观察。当ALT和AST高于正常值5倍以上或低于正常值5倍且仍然持续升高时，应接受类固醇激素治疗。若激素治疗不能改善肝功能水平，则应加用 ICPIs，如吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）并停用ICPI治疗。因为英夫利昔单抗（inflix⁃imab）是一种TNF-α抑制剂，具有肝脏不良反应，在治疗免疫性肝炎时不推荐使用。此外，当患者治疗过程中出现肝炎，在给予适当的治疗后，第4～6周仍未治愈，同样也需要排除相关病毒性疾病，药物、食物或潜在感染等因素导致的肝功能受损［2］。

2.3 胃肠炎

腹泻在抗CTLA-4单抗治疗中较抗PD-1/PD-L1单抗治疗更为常见，约27%～54%使用抗CTLA-4单抗治疗的患者发生腹泻［20］，而在抗PD-1/PD-L1单抗治疗中出现较少。在接受ipilimumab和nivolumab联合治疗的患者中，发生腹泻的中位时间为7周，而在pembrolizumab治疗中，发生腹泻的中位时间为6个月［16］。抗CTLA-4治疗导致的胃肠道反应，除了最常见的腹泻症状外，还有腹痛、便血和呕吐等其他消化道症状。而在接受ipilimumab 10 mg/kg剂量时，会出现因胃肠道相关并发症而死亡的个案报道。如在使用抗CTLA-4治疗黑色素瘤时，约1%患者出现肠炎造成肠穿孔事件［21-22］。当出现轻度腹泻时，可给予一般对症支持治疗处理。当出现2级及以上严重腹泻时，需停用免疫治疗，并开始类固醇激素治疗。而在激素难治性的案例中，在72 h后可以考虑使用英夫利昔单抗，以改善胃肠道的不良反应，甚至在24 h内缓解症状［23］。此外，维多珠单抗作为一种靶向α4β7整合素的人源单克隆抗体，FDA批准用于TNF-α抑制剂、激素耐受的重度溃疡性结肠炎和克罗恩病患者，也有使用其替代英夫利昔单抗治疗成功的案例［24］。需要注意的是，若患者合并肠穿孔或腹腔脓肿，应立即行外科手术治疗。

2.4 内分泌系统疾病

ICPIs治疗引起的内分泌系统疾病包括甲状腺功能变化、垂体炎和其他（如Ⅰ型糖尿病等）。甲状腺功能改变包括减退和亢进两个方面，以甲状腺功能减退更为常见，通常发生于ipilimumab治疗的第7周，nivolumab治疗的第10周［16］。出现甲状腺功能减退的患者可无明显临床症状或体征，或仅有乏力，需通过检查甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）来进行判断。如出现亚临床甲减或伴有疲劳、乏力等症状时，需停止免疫治疗并给予甲状腺激素替代治疗。垂体炎更常见于抗CTLA-4单抗治疗中，且呈剂量依赖性。当ipilimumab的剂量由3 mg/kg增加至10 mg/kg时，垂体炎的发生率由1%升至16%［9-10］。抗PD-1/PD-L1单抗治疗中垂体炎发生率极低（＜1%），但当nivolumab与ipilimumab联合治疗时，发生率上升至8%［18］。垂体炎通常发生在治疗开始后第6～13周［16］，症状包括头痛、轻度疲劳、关节痛、行为改变（与激素水平降低相关）等。若确诊为2级及以上垂体炎，同样需停止免疫治疗并给予激素替代疗法。若伴有其他临床症状或肾上腺危象时，应先给予类固醇激素后再行替代疗法。

2.5 肺炎

免疫相关性肺炎非常见的不良反应，但却为严重的不良反应。尤其对于因长期吸烟而导致肺功能较差的患者，应用ICPIs治疗后有可能出现呼吸衰竭进而危及生命。因此，及时诊断和正确处理肺炎，对患者的生存与预后具有重要影响。免疫相关性肺炎主要表现为咳嗽、胸痛、呼吸困难等呼吸道症状，也有少数患者无临床症状，但出现肺部影像学改变。在抗CTLA-4单抗治疗中发生肺炎的患者较少，主要见于抗PD-1/PD-L1单抗或联合治疗的患者中。niv⁃olumab的3～4级肺炎发生率仅为1%，当ipilimumab和nivolumab联合治疗时，肺炎的发生率可升至5%～10%，其中3～4级肺炎的发生率为2%［16］。患者若出现新发的胸部症状或肺部影像学出现毛玻璃样改变，需高度怀疑免疫相关性肺炎。排除感染因素，需加用类固醇激素治疗并暂停免疫治疗。如激素治疗效果不佳，患者的症状及影像学仍未得到缓解，应加用ICPIs治疗（包括英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯等）。

2.6 其他较为少见的irAEs

2.6.1 肾损伤 肾功能不全少见于单药ICPIs治疗中，但在ipilimumab和nivolumab联合治疗中，发生率可达5%［16］。主要表现为自身免疫性间质性肾炎。由于肾脏损伤的不可逆性，应早期并定期监测肌酐、尿素氮和血清电解质。可以通过停用药物、对症处理和类固醇激素治疗来干预肾功能损害。

2.6.2 神经系统 神经系统不良反应发生率较低，在抗CTLA-4单抗治疗中发生率为3%，在抗PD-1单抗治疗中为6%［16］。在ipilimumab治疗中，神经系统不良反应的发病时间为开始治疗后的第13周［22］。主要临床表现包括面神经麻痹、重症肌无力和吉兰巴利综合征等。早期应停止免疫治疗，并给予类固醇激素及神经内科就诊治疗。

2.6.3 风湿病 肌肉痛和关节痛常见于抗PD-1单抗治疗中。高级别的不良反应发生率为1%［16］。轻中度的不良反应可以使用对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药治疗，中度则可以使用泼尼松龙缓解症状，严重时可以使用大量激素冲击治疗。

2.6.4 眼病 ICPIs治疗导致的眼部不良反应较为罕见，包括葡萄膜炎、眼眶炎和视网膜疾病等。眼睛有刺激症状或视力模糊时应立即行眼科检查。不伴随视力变化，轻度至中度症状的眼部不良反应可以使用类固醇滴眼剂治疗。若症状未改善，应停止使用免疫治疗并于眼科就诊治疗。

除了上述的irAEs，还包括心脏和血液的不良反应，如在ipilimumab治疗中出现致命性心肌炎和心包炎，最终导致患者心脏停搏［25］。另外，ICPIs治疗后出现再生障碍性贫血、自身免疫性血液疾病，也有相关病例报道［26-27］。但是由于上述病例报道较少，其诊断与治疗方案仍需专科医生会诊后开展治疗。

3 irAEs与免疫治疗效果的相关性

有研究报道显示，接受抗PD-1抗体治疗后出现irAEs的黑色素瘤患者对PD-1反应率更高［28］。白癜风是由特异性抗黑色素瘤的T细胞引起的免疫反应造成的irAEs。当患者出现白癜风，与免疫反应的持久性存在一定的相关性。因此，白癜风是可以特异性预测免疫治疗疗效的指征［28-29］。此外，部分研究发现，ipilimumab治疗最常见的不良反应为腹泻，而腹泻的发生与肿瘤缩小或患者的OS之间可能存在一定的相关性［23，30］。因此，推测当使用ICPIs治疗时出现irAEs，提示患者机体免疫被激活，促进肿瘤的杀伤作用。但是，irAEs的严重程度似乎与肿瘤治疗的有效率并不相关。

4 小结与展望

ICPIs治疗给肿瘤患者带来新的希望。因此，早期发现和诊断irAEs，并进行规范化管理就显得尤为重要。亟需持续关注患者的irAEs，建立完善的随访制度，对于明确诊断为irAEs的患者进行及时的诊疗干预。尽管大部分irAEs可以通过类固醇激素治疗，抑制淋巴细胞的活性从而得到控制，但是，激素的免疫抑制作用是否也会损伤ICPIs的疗效，ICPIs也存在irAEs，且长期使用也会出现相关并发症。那么，是否有其他不良反应更小、疗效更好的药物来代替类固醇激素，对于ICPIs治疗irAEs更好的治疗策略，仍需开展更为深入的探索。

（2018-03-12收稿）

（2018-04-28修回）