地龙降压胶囊联合西医常规治疗肝阳上亢型原发性高血压伴亚临床动脉硬化临床研究

刘萍萍 贾龙 李应东 刘斌 赵信科

摘要：目的 探討地龙降压胶囊联合常规西药治疗对肝阳上亢型原发性高血压伴亚临床动脉硬化患者的降压作用及对动脉硬化的改善情况。方法 采用随机数字表法将120例肝阳上亢型原发性高血压伴亚临床动脉硬化患者分为治疗组和对照组各60例。对照组遵循个体化、小剂量、长效、联合的原则予常规降压治疗。治疗组在对照组基础上予地龙降压胶囊，每次1粒，每日2次，晨起及睡前口服。均连续治疗6周。观察2组治疗前及治疗2、4、6周血压、颈动脉内膜中层厚度（IMT）、脉搏波传导速度（PWV）和踝臂指数（ABI），评价临床疗效。结果 治疗组、对照组分别脱落2、3例。治疗组总有效率为91.38%（53/58），对照组为82.46%（47/57），治疗组明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后血压水平明显降低（P<0.05）；治疗组治疗后明显低于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，治疗2、4周2组IMT、PWV明显下降，治疗2、4、6周ABI明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。2组治疗4周IMT、PWV比较差异有统计学意义（P<0.05）；2组治疗2、4周ABI比较差异有统计学意义（P<0.05）；2组治疗6周IMT、PWV、ABI比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论 地龙降压胶囊联合常规西药治疗原发性高血压伴亚临床动脉硬化可增强降压效果，在一定程度上改善IMT、PWV、ABI。

关键词：原发性高血压；地龙降压胶囊；颈动脉内膜中层厚度；脉搏波传导速度；踝臂指数

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.04.006

中图分类号：R259.441 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）04-0024-04

Abstract： Objective To investigate the synergistic antihypertensive effect of Dilong Jiangya Capsules on patients with essential hypertension with subclinical atherosclerosis of liver yang hyperactivity type and its effect on arteriosclerosis. Methods Totally 120 patients with essential hypertension with subclinical atherosclerosis were randomly divided into treatment group （60 cases） and control group （60 cases）. Control group received antihypertensive treatment by following the individual， low-dose， long-term， combined principle， while treatment group was given Dilong Jiangya Capsules on the basis of control group， one capsule per time， twice a day， orally taken during early morning and bedtime. The treatment for both groups lasted for six weeks. Blood pressure， carotid artery intima-media thickness （IMT）， pulse wave velocity （PWV） and ankle-brachial index （ABI） were observed before and 2， 4 and 6 weeks after treatment. Blood pressure clinical efficacy was evaluated. Results Two and three cases were lost in the treatment group and control group， respectively. The total effective rate was 91.38% （53/58） in the treatment group and 82.46% （47/57） in the control group， and the treatment group was significantly better than the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the blood pressure of the two groups was significantly lower （P<0.05）， and the treatment group was significantly lower than the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of IMT and PWV in both groups significantly decreased at 2 and 4 weeks of treatment， and ABI at 2， 4 and 6 weeks of treatment decreased significantly （P<0.05）. There was statistical difference in IMT and PWV between the two groups at 4 weeks of treatment （P<0.05）. There was statistical difference in ABI between the two groups at 2 and 4 weeks of treatment （P<0.05）. There was statistical difference in IMT， PWV and ABI between the two groups at 6 weeks of treatment （P<0.05）. Conclusion Dilong Jiangya Capsules combined with conventional antihypertensive treatment of essential hypertension with subclinical atherosclerosis can enhance the antihypertensive effect， and improve IMT， PWV and ABI to some extent.

Keywords： essential hypertension； Dilong Jiangya Capsules； carotid intima-media thickness； pulse wave velocity； ankle brachial index

动脉粥样硬化过程复杂而缓慢，高血压日久导致血管顺应性及动脉弹性减退，僵硬度增加，血管功能下降及结构改变，导致心、脑、肾等靶器官损伤[1-2]。随着动脉粥样硬化性疾病临床防治重心前移，临床逐渐重视动脉粥样硬化前期病变的研究。目前，他汀类药物临床应用广泛，但存在肌痛、不明原因转氨酶升高等不良反应[3]。地龙降压胶囊为甘肃中医药大学附属医院院内制剂，前期实验研究表明，其可降低自发性高血压大鼠（SHR）收缩压和舒张压，减轻SHR血管损伤，改善血管功能[4]。本研究观察地龙降压胶囊对原发性高血压伴亚临床动脉硬化患者的降压效果及动脉硬化相关指标的改善作用及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集甘肃中医药大学附属医院2016年1月-2017年6月肝阳上亢型原发性高血压伴亚临床动脉硬化患者120例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各60例。治疗组男性32例，女性28例；年龄56～75岁，平均（68.8±2.2）岁；吸烟史25例；高血压分级：Ⅰ级19例，Ⅱ级21例，Ⅲ级20例；对照组男性29例，女性31例；年龄55～75岁，平均（67.3±2.4）岁；吸烟史23例；高血压分级：Ⅰ级15例，Ⅱ级25例，Ⅲ级20例。2组患者性别、年龄、高血压分级、治疗前24 h动态血压、颈动脉内膜中层厚度（IMT）、脉搏波传导速度（PWV）及踝臂指数（ABI）比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经甘肃中医药大学附属医院伦理委员会审查批准（2015-12-25）。

1.2 西医诊断标准

参照《中国高血压防治指南》[5]制定原发性高血压诊断标准。收缩压（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压（DBP）≥90 mm Hg；或24 h动态血压≥130/80 mm Hg，日间血压≥135/85 mm Hg，夜间血压≥120/70 mm Hg。亚临床动脉硬化诊断标准[6-8]：PWV>13.5 m/s；男性ABI<1.10，女性ABI<1.0；IMT≥1.0 mm，且无重要动脉血管严重粥样硬化狭窄导致明确的临床症状和证据。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[9]制定肝阳上亢证辨证标准。眩晕耳鸣，头目胀痛，面红目赤，急躁易怒，头重足轻，可兼见口干舌燥，心悸健忘，失眠多梦。舌红，脉弦有力。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者；②参考国际高血压协会分级标准，高血压分级Ⅰ～Ⅲ级且伴有3个以下危险因素，亦无靶器官损害者；③年龄55～75岁；④血、尿常规，肝、肾功能及胸片、心电图未见明显异常者；⑤入院前1个月未服用调脂药及免疫抑制剂者；⑥患者自愿接受本研究，定期接受检查，并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①既往有试验相关中药制剂过敏者；②继发性高血压者；③合并严重肝、肾、心、脑等原发性疾病者；④合并糖尿病、恶性肿瘤、免疫性及感染性疾病者；⑤合并精神障碍、认知障碍及沟通困难者。

1.6 脱落标准

①未坚持治疗，中途出院退出本研究者；②试验期间接受其他相关治疗，可能影响本研究观察指标者；③患者依从性差或发生不良事件。

1.7 治疗方法

对照组遵循个体化、小剂量、长效、联合的原则，选择1种或多种降压药常规治疗。治疗组在对照组基础上予地龙降压胶囊（甘肃中医药大学附属医院，由地龙中提取多肽活性物质，0.35 g/粒，批号Z20130007），每次1粒，晨起及睡前口服。均连续治疗6周。

1.8 观察指标

1.8.1 安全性指标

治疗前后检测2组患者血、尿常规，肝、肾功能及心电图，并监测可能发生的不良反应。

1.8.2 24 h血压及晨起血压

采用动态血压检测仪（型号N090217）检测患者治疗前后24 h动态血压，记录其24 h SBP、24 h DBP、晨起SBP、晨起DBP。

1.8.3 颈动脉内膜中层厚度

治疗前及治疗2、4、6周，采用彩色超声多普勒显像仪（iu22型，Phlips公司）测定IMT。频率7.5～10 MHz，超高频探头，取3次平均值。所有检测由同一医师在同一台仪器完成。

1.8.4 脉搏波传导速度及踝臂指数

治疗前及治疗2、4、6周，采用动脉检测仪（日本BP-203RPEⅡ，VP-1000）测定ABI、PWV。ABI（下肢收缩压/上肢收缩压）取低值，PWV取左右高值。所有檢测由同一医师在同一台仪器完成。

1.9 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]制定疗效标准。显效：治疗后舒张压下降≥10 mm Hg且至正常值，收缩压下降≥20 mm Hg；有效：治疗后舒张压下降<10 mm Hg或未降至正常值，收缩压下降10～19 mm Hg；无效：未达上述标准。

1.10 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料以

—x±s表示，组内比较采用t检验，组间比较采用方差分析；计数资料以率表示，组间比较采用卡方检验；等级资料采用非参数检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组脱落及不良事件

治疗组治疗5周急性胰腺炎发作1例致治疗中断，失访1例；对照组治疗4周无故终止1例，治疗2周腹泻、轻度腹痛1例（予以对症处理后继续完成试验），失访2例。2组患者治疗后血、尿常规，肝、肾功能及心电图无明显变化。

2.2 2组临床疗效比较

治疗组总有效率为91.38%（53/58），对照组为82.46%（47/57），治疗组明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 2组不同时点颈动脉内膜中层厚度比较

与本组治疗前比较，治疗组治疗4、6周IMT下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组治疗后4、6周IMT明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 2组不同时点脉搏波传导速度比较

与本组治疗前比较，对照组治疗6周及治疗组治疗4、6周PWV明显降低（P<0.05）；治疗组治疗4、6周PWV明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5 2组不同时点踝臂指数比较

与本组治疗前比较，治疗组治疗2、4、6周ABI明显增加，差异有统计学意义（P<0.05）；与对照组比较，治疗组治疗2、4、6周ABI明显增加，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 2组治疗前后血压比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血压水平明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组治疗后明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

研究表明，地龙有效成分可反射性影响中枢神经系统，降低血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平，抑制肾脏血管紧张素1型受体表达而达到降压作用[11]。地龙降压胶囊是从地龙中提取多肽活性物质制成。前期实验研究发现，地龙降压胶囊可明显降低SHR血压，对主动脉血管内皮功能有重塑作用，其降压机制可能是通过抑制儿茶酚胺水平、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活及改善血管损伤而实现，其改善血管损伤的机制可能是通过调节内皮素-1/一氧化氮的平衡状态，降低血管紧张素Ⅱ水平，下调血管紧张素受体1型基因表达，从而抑制转化生长因子-β1、血管内皮生长因子蛋白表达而实现[4]。

动脉硬化初期颈动脉内膜最早受累，IMT增厚是动脉硬化的最早期表现。PWV和ABI是准确反映动脉血管病变及外周血管硬化程度重要的无创检测指标，对于无症状亚临床动脉硬化患者的危险分层评估有非常重要的价值[12]。因此，对于心血管疾病高危人群的血管功能和结构异常进行早期检测可有效预测血管相关疾病，同时进行重点监控和干预，亦可有效预防和延缓心血管疾病的发生和发展[13]。

本研究显示，2组患者治疗前后血压比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组总有效率为94%，对照组为82%，治疗组明显高于对照组（P<0.05），表明治疗组对患者血压的调整具有显著疗效。治疗组治疗4、6周IMT降低，且治疗后4、6周IMT明显低于对照组（P<0.05）；治疗组治疗4、6周PWV明显低于对照组（P<0.05）。治疗组治疗2、4、6周ABI明显增加（P<0.05），各个时点均高于对照组（P<0.05）。

综上所述，地龙降压胶囊在常规降压的基础上治疗高血压伴亚临床动脉粥样硬化患者，可增强降压效果，改善IMT、PWV、ABI，监测动脉硬化性疾病的发展进程，可在一定程度上预测血管的临床和亚临床疾病，有效预防和延缓心血管疾病发生和发展。

参考文献：

[1] CATENA C， COLUSSI G， URL-MICHITSCH M， et al. Subclinical carotid artery disease and plasma homocysteine levels in patients with hypertension[J]. J Am Soc Hypertens，2015，9（3）：167-175.

[2] SCUTERI A， CUNHA P G， ROSEI E A， et al. Arterial stiffness and influences of the metabolic syndrome：a cross-countries study[J]. Atherosclerosis，2014，233（2）：654-660.

[3] 杜贺，陈少萍.他汀类药物不良反應及相关因素的研究进展[J].中国心血管杂志，2014，19（6）：463-466.

[4] 刘斌.地龙降压胶囊对自发性高血压大鼠的降压及血管保护作用研究[D].兰州：甘肃中医药大学，2017：35-39.

[5] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华心血管病杂志，2011，39（7）：579-611.

[6] 林铮，王振华，吴玉塘.臂踝脉搏波传导速度及踝臂指数对高血压患者早期动脉硬化的诊断价值[J].中国动脉硬化杂志，2015，23（11）：1149- 1152.

[7] 黄彦生，王丽霞，王留义，等.阿托伐他汀对老年亚临床动脉粥样硬化患者单核细胞环氧化酶2活性的影响[J].中华老年心脑血管病杂志， 2013，15（10）：1027-1029.

[8] 李静，蔡静波，王岚，等.高血压患者趾臂指数、肱踝脉搏波传导速度及踝臂指数在下肢动脉疾病诊断中的临床价值[J].实用老年医学， 2015（5）：380-383.

[9] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则：第三辑[M].北京，1997：3.

[10] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：731.

[11] 张兰娥，李清华，康白，等.地龙蛋白肽的成分分析及对血管紧张素转化酶活力的影响[J].天然产物研究与开发，2013，25（12）：1740-1742.

[12] 骆小红，吴丽娜，燕虹，等.1065例中老年体检人群运动状况及其对PWV和ABI的影响[J].武汉大学学报：医学版，2013，34（4）：573-576.

[13] 布热比艳·太来提，布娃加·吾守尔，玛依努尔·伊明艾山，等.原发性高血压患者踝臂指数、肱踝脉搏波传导速度与心脏结构、功能改变的相关性[J].中国动脉硬化杂志，2015，23（9）：902-906.

（收稿日期：2017-08-21）

（修回日期：2017-12-11；编辑：季巍巍）