李亦舟：寻找药物筛选的“万能钥匙”

雍黎

最近，对31岁的李亦舟来说，可谓双喜临门。这位重庆大学药学院研究员迎来了自己与妻子的可爱宝贝，而另一个“宝贝”——他和团队的研究成果也于近日出炉。

李亦舟团队和瑞士苏黎世联邦理工学院达里奥·内里（Dario Neri）教授实验室合作，采用DNA编码分子库技术，实现了“扫条码找新药”，有望大幅缩短创新药物的研发周期。这一研究成果发表在《自然·化学》杂志上，这也是重庆大学科研人员首次以第一通讯作者身份在该杂志发表论文。

自谦“不是学霸”，却一路保送至北大

李亦舟看起来像是个大男孩，还是一脸稚气未脱的样子。不过，已升级为“奶爸”的他笑称，“当爸爸了，不年轻了。”

虽谦称“我不是学霸”，但学生时代的李亦舟妥妥地是“别人家的孩子”。2005年，在重庆市第一中学读高三的他，因获得全国化学奥林匹克竞赛重庆赛区一等奖，被保送至北京大学化学与分子工程学院。

“在那里我认识了施章杰教授，他火一样的工作热情激发了我对科学研究的兴趣。”李亦舟说，本科毕业后他获得了在北京大学硕博连读的机会，师从刚刚学成归国的李笑宇研究员，研究方向也转为化学生物学。在导师的指引下，李亦舟对制药方面的应用研究产生了浓厚的兴趣。

“我知道瑞士在制药方面很先进，于是申请前往瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH）做博士后研究。”李亦舟说，2002年诺贝尔奖化学奖得主库尔特·维特里希是苏黎世联邦理工学院的教授，而李亦舟的老师达里奥·内里教授正是库尔特·维特里希的学生。在瑞士期间，李亦舟和达里奥·内里一起进行DNA编码分子库技术方面的研究。

2017年，李亦舟被重庆大学从瑞士引进回国，在该校药学院担任研究员，并获得博士生导师资格。他在重庆大学组建了自己的研究团队，并继续与达里奥·内里团队合作开展研究。

建DNA编码分子库，实现扫码找新药

“如果把分子库中的化合物比喻成无数把‘钥匙，那么医治某种疾病的靶点就是需要打开的‘锁。”李亦舟说，研制新药就是在无数把“钥匙”中找到能打开“锁”的那一把。不过目前跨国药企通常采用高通量药物筛选技术，筛选“钥匙”的方式很慢，要配一把、试一把，合成并筛选上百万个分子甚至需要十多年时间。

D N A编码分子库技术是一种新兴的药物研发手段。该技术将化学合成与基因编码策略有机结合起来，能高效构建超大规模分子库（1 012个化合物），并针对疾病相关靶标进行高通量筛选。该技术实现了在普通科研实验室条件下，以低成本、高效完成过去只能在大型制药公司才能进行的高通量筛选。它被称为“扫条码找新药”技术。

李亦舟团队和达里奥·内里团队合作，采用DNA编码分子库技术，耗时3年多人工合成了3 500万个不同的化合物。然后，他们运用编码技术，为每一个化合物都贴上独一无二的DNA条形码。“我们在化合物设计思路上模拟抗体特征，希望克服传统小分子药物的局限，发展创新药物。”李亦舟说。

这3 500万个不同的化合物被装在一支小小的离心管里。这些化合物将与装在另一支离心管里的疾病靶点迅速进行匹配。研究人员从中筛选出针对疾病靶点的活性化合物，并进行基因组测序，便可有针对性地研发出相关药物。

这一新药研发技术还有一个特别之处——利用生物技术来做化学药。“我们在分子库的合成与筛选手段上采用分子生物学技术，这样就扩大了分子库的规模并提升了筛选的效率。”李亦舟说。

个性化定制 减少药物对人体的副作用

“肿瘤坏死因子存在每个人的体内，过多过少都对人体无益。目前全世界的调节药物都是抗体药物，需要注射，而没有药片或者口服液。”李亦舟表示，注射药需要低温保存，携带不易，且使用时会给患者带来痛苦。“我们在设想通过化学手段模拟抗体设计出化学药，结合这项技术，研发出口服药物和药片，减轻患者痛苦。”

李亦舟還举例说，由于个体与个体的差异，个体内的药物靶点也有差异。“杀敌一千自损八百，大部分药物都会产生一定的副作用，而我们通过定向研制出适于个体使用的药物将大大降低药物的副作用。”

“其实，流感病毒也是我们希望解决的一个难点问题。”李亦舟表示，流感病毒变异太快，科学家无法预料下一次变异的方向，因而无法研发出精准的预防药品。而且流感变异后，由于没有模板，科学家也不能立马找到与之对抗的药品，加大了重度流感的治疗难度。“如果这项技术取得成功，我们可以快速地从分子库里找到应对分子，然后研制成药物，为患者排忧解难，同时药品价格也会大大降低。”李亦舟说。

乐在科研，心中榜样是许三多

“我心中的榜样是许三多。”李亦舟笑着说，自己深信勤能补拙。受多位导师的影响，对他来说做科研不仅需要学习和思考，更要勤奋与坚持。

在瑞士时，李亦舟一周七天都会去实验室，甚至圣诞节时也只匆匆去了一下朋友的聚会后就赶去加班，通宵做实验对他来说是家常便饭。李亦舟几乎每天都是坐最早一班的公交车前往学院山顶校区的实验室。李亦舟说，在这班车上还有许多大名鼎鼎的教授，这让他备受鼓舞，感觉自己“并不孤独”。

来到重庆大学后，李亦舟的时间表被读文献、做实验、带学生、整理数据等工作占得满满当当，难有放松的时间。虽然忙碌，李亦舟却很享受这简单而普通的科研日常。“探索新问题、找寻新方法就是我的乐趣所在。”他说。

李亦舟说：“我肯定不是最努力的。我的老师都是这样做的，身边的同事也都是这样做的，而且还有很多老师比我更勤奋。科研工作是在不断地探索、尝试和重复中才能取得成果，努力与坚持是必备的素质。这是老师传给我的，我也要传给我的学生。”