中国抽动障碍患者西药治疗随机对照试验证据现状与趋势分析

杨 静，王平平，俞 丹，黄 亮，张伶俐，杨春松（.成都市第四人民医院药学部，四川 成都 6003；.解放军

401医院，四川 成都 610041；3.四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041；4.四川大学华西第二医院儿科，四川 成都 610041；5.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，四川 成都 610041）

抽动障碍（tic disorders，TDs）是儿童期常见的神经精神疾病[1]，表现为身体某部位肌肉或某些肌群不自主的、突然的、快速的、反复的收缩运动，如眨眼、歪嘴、摇头、耸肩等。常可伴有情绪障碍、强迫症状、多动及注意力不集中，其病程可为短暂的或慢性的，其发病机制目前仍不清楚，有关研究推测可能与纹状体多巴胺神经元的靶细胞膜受体功能异常或多巴胺受体超敏有关[2-3]。TDs主要治疗药物包括典型的抗精神病药物、非典型的抗精神病药物、中枢性α受体激动药和抗癫痫药物等[4]。自1996年循症医学在中国的引进与发展，针对TDs的治疗药物尤其是抗精神病类药物的随机对照研究（randomized controlled trials，RCTs）逐年在发表。然而，已发表的TDs的RCTs证据质量缺乏全面的研究资料。本研究旨在分析中国TDs患者西药治疗的随机对照试验现状及发展趋势，为未来的临床研究或指南的制定提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入/排除标准

纳入标准：（1）国内外已发表的、在中国患者中研究的抽动障碍治疗措施，自述为随机对照试验的人体研究。（2）研究对象：抽动障碍儿童患者。（3）干预措施与对照：①药物vs安慰剂对照；②药物vs空白对照；③药物与活性药物对照。（4）结局指标：采用了下列指标之一：临床疗效，包括以下量表，the Yale Global Tic Severity Scale（YGTSS），Tourette Syndrome Global Scale（TSGS），Clinical Global Impression（CGI），Achenbach's Child Behavior Checklist（CBCL）。不良反应：Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）。

排除标准：（1）综述；（2）自身对照研究。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国科技期刊全文数据库（VIP）和万方数据库。检索时间为自建库至2017年4月。中文检索词：抽动、药物、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、托吡酯、齐拉西酮、丙戊酸钠、左乙拉西坦、氟哌啶醇、五氟利多、舒必利等。英文检索词：China，tic disorders，medicine，risperidone，olanzapine，quetiapine，aripiprazole，topiramate，ziprasidone，valproate和randomized controlled trial等。

1.3 文献筛查与资料提取

两名独立研究人员提取研究报告的基线与特征以及方法学特征，根据纳入/排除标准进行文献筛查，对符合纳入标准的文献通过资料提取表格记录如下内容：（1）杂志发表年、卷、期；（2）研究基本特征[研究疾病类型、研究机构性质、试验中心（多中心或单中心）]、项目资助（国家、省级、市级、高校、药厂）、样本量、干预措施（西药）、入组基线可比性等、结局指标。在该过程中若存在分歧，由两名研究人员协商讨论，必要时与第三方讨论协调并达成一致意见。

1.4 质量评价

两名研究者根据Cochrane质量评价清单进行评价，主要包括：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源[5]。意见不统一时，与第三方讨论协调并达成一致意见。

1.5 统计学分析

所有的数据录入SPSS23.0软件进行管理，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差描述，方差分析进行统计；计数资料采用百分比描述，卡方检验进行统计。非正态分布资料采用中位数及其四分位间距进行描述。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征

初步检索得到568个研究，经过筛选及排除不符合纳入标准或重复的文献后，最终纳入84篇文献，结果表明发表的RCT数量增长不明显。多中心研究4个（4.8%，4/84），研究中心数2 ～ 8个。研究样本量24 ～437例，中位数69例。仅2.4%（2/84）的研究进行了样本量计算。在教学医院完成的研究有25个（29.8%，25/84），非教学医院为69.0%（58/84）、科研院所为1.2%（1/84）；有经费资助的报告占4.8%（4/84），全部为省级项目。详见图1、表1。

纳入研究中，共涉及6562例患者，其中男性4640例。患者年龄2 ～ 18岁。针对诊断标准，33.3%（28/84）研究采用CCMD-3，32.1%（27/84）采用DSMIV-TR、16.7%（14/84）采用ICD-10、7.2%（6/84）采用CCMD-2、10.7%（9/84）只提到疾病诊断TDs患者，未说明采用具体哪种标准。

干预措施中，45.2%（38/84）为非典型抗精神病药（利培酮18篇、阿立哌唑11篇、喹硫平5篇、奥氮平3篇、齐拉西酮1篇），28.6%（24/84）为抗癫痫药（托吡酯19篇、丙戊酸钠4篇、左乙拉西坦1篇），14.3%（12/84）为典型抗精神病药（硫必利6篇、氟哌啶醇4篇、五氟利多1篇、舒必利1篇），6.0%（5/84）为α受体激动剂（可乐定5篇），6.0%（5/84）为其他药（肌苷3篇、甲氧氯普胺2篇）。对照措施中，仅3.6%（3/84）为安慰剂对照，96.4%（81/84）阳性药物对照。结局指标中，77.4%（65/84）采用有效率，58.3%（49/84）采用YGTSS，41.7%（35/84）采用TESS，3.6%（3/84）采用CGI，1.2%（1/84）采用TSGS, 1.2%（1/84）采用CBCL。47.6%（40/84）的研究报告了阳性结果；94.0%（79/84）报道了不良反应，其中90.0%（71/79）有具体不良反应。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

表1 研究基线资料Tab 1 Basic characteristics of included study

2.2 质量评价

（1）随机分配方法：在纳入的84项RCT中，20.3%（17/84）研究报告了正确的随机分配方法；66.7%（56/84）的研究仅提及“随机”，未对具体随机方法进行描述，13.1%（11/84）的研究将半随机误认为真正随机，常见的错误分配方案是：按住院/门诊就诊日期、住院/门诊号和生日分组。（2）分配方案隐藏：仅3.6%（3/84）研究报告了完善的分配方案隐藏，常见的方法是：第三方随机分配和密封不透光的信封。96.4%（81/84）的研究未提及分配方案隐藏。（3）盲法：7.1%（6/84）的研究采用了正确的盲法（全都采用双盲）；92.9%（78/84）的研究未提及盲法。（4）结局数据的完整：11.9%（10/84）的研究报道了随访，随访期1周至12个月，中位随访时间为2.5个月。在进行随访的研究中，仅一项研究报告了失访，但未对失访的数据进行意向性分析。（5）选择性报告：所有的研究均未进行临床试验注册，故不清楚是否存在选择性报告。（6）其他偏倚来源：纳入的84篇文献中，89.3%（75/84）研究的基线数据组间平衡，10.7%（9/84）基线是否平衡数据不清楚。详见表2。

3 讨论

本研究发现，近年来在抽动障碍治疗领域，我国随机对照试验发表数量略有增长，第一项西药治疗TDs的RCT在2002年发表，但每年的发表量不超过12篇，且都是中文文献。在纳入的84项RCTs中，有4项为多中心临床试验，其中安慰剂对照的试验仅有1个，其余3个均采用阳性药物为对照措施，其分配隐藏及盲法均不清楚，其中1项RCT还采用错误的随机分配方法（按就诊先后顺序）。大部分研究仅提及随机分配，但未给出具体的随机方法，分配隐藏及盲法不清楚。有研究显示，不充分或者不清楚的随机分配方法、分配方案隐藏或者低质量的RCT可能夸大疗效高达30% ～ 41%[6-8]。

目前我国西药治疗TDs的临床研究存在的主要问题是：（1）采用正确随机分配方法的研究少，不少研究者将半随机误认为真正随机，仅提及“随机”分配的研究多；（2）不重视盲法对结局疗效的评价；（3）重视短期疗效的评价，不重视长期疗效随访；（4）临床试验注册制度贯彻不完善，难以评价是否存在对结局的选择性报告。

故当前证据现状提示我国西药治疗TDs的临床试验质量仍不高，提高试验质量特别是做到真正的随机分组是当前迫切需要引起重视和改进的基本问题。真正的随机分组可以减少试验入组时的选择性偏倚，是提高质量RCT的关键要素。分组隐藏指研究者和受试者均对受试者将被分在治疗组或对照组的情况不可预知。使用正确的分组隐藏如顺序编号的密封不透光的信封等方法是保障真正随机分组的必要手段[9]。药物试验采用中心控制的安慰剂对照可实现分组隐藏和盲法判断疗效。没有安慰剂的药物试验虽可进行分组隐藏但可操作性差。

表2 研究质量报告情况Tab 2 Quality assessment of the report

本研究进一步分析发现，没有一个大样本多中心试验。4项多中心临床试验中，样本量最大的也只有437例，有安慰剂对照或分组隐藏的临床试验只有1个。其余纳入的研究都是小样本（29 ～ 180例）单中心研究的RCTs。样本量足够大，才能有较大的可能性监测出两组之间临床结果的重要差异（较少假阴性）。我国临床试验的样本量均偏小，其结果的偶然性难以排除。希望未来更多的抽动障碍研究能增加样本量，若大样本研究较困难，也应在其他方面严格设计与实施，以便做高质量的系统评价来弥补样本的问题[7]。疗效指标选择及测定时间的长短等与患者的需求、价值观、医生的经验、社会文化因素等有很大关系。虽然很重要，但需在真正随机分组和盲法判断疗效的前提下才能保证疗效判定的真实性。

鉴于TDs药物治疗RCT数量少且质量不高的现状，未来研究应尽量开展高质量研究，避免患者资源、医疗资源的浪费，可从以下几方面进行探索：（1）可参加经过注册的高质量国际多中心研究，逐步提高我国临床研究者的水平；（2）有条件的情况下应尽可能开展多中心随机对照研究，并于试验前进行注册；（3）在条件有限的情况下，可先开展高质量的观察性研究而不是盲目进行随机对照研究。

综上所述，近年来国内发表的有关抽动障碍药物治疗RCT数量不多，其中非典型的抗精神病药物（利培酮，阿立哌唑，喹硫平）和抗癫痫药物（托吡酯）是研究热点药物。然而研究样本量偏低，缺乏多中心研究，整体报告质量不理想，提高抽动障碍中治疗试验的设计与实施质量需引起更多重视。

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