非布司他致药疹1例及文献回顾

袁 微，刘 威，李运景（中山市人民医院临床药学科，广东 中山 528400）

1 临床资料

患者，男性，72岁，因“全身皮肤瘙痒，手足皮肤脱屑1周”入院。患者入院前1个月因痛风性关节炎服用非布司他（江苏万邦生化医药股份有限公司，批号：1512721）降尿酸治疗，用法用量：40 mg，qd，服用16 d后自行调整剂量为20 mg，qd服用（更改剂量时未复查血尿酸水平），总用药时间约25 d时逐渐出现全身皮肤瘙痒，伴躯干部分皮肤轻微红斑，随后出现手足皮肤局部剥脱，无伴皮肤红肿、疼痛、溃烂，无伴发热，患者立即停止服用非布司他，停药第6天患者躯干部皮肤红斑消失，但是仍有全身瘙痒伴手足大量脱屑，至门诊就诊，诊断为过敏性皮炎，嘱停用非布司他，予氯雷他定片（10 mg，qd）、泼尼松片（30 mg，qd）、复方甘草酸苷胶囊（25 mg，tid）抗过敏治疗，1 d后患者手足皮肤脱屑无明显改善遂收入院治疗。患者既往史及用药史：1）慢性肾功能不全病史7余年，近几年规律服用肾衰宁片、阿魏酸哌嗪片、多糖铁胶囊、碳酸氢钠片控制病情，药物耐受性好，肾功能稳定，血肌酐稳定在160 μmol·L-1左右；2）痛风性关节炎病史7余年，7年前因治疗高尿酸血症发生过别嘌醇严重皮肤过敏反应（剥脱性皮炎），6年前因右膝关节痛风性关节炎行“右膝关节镜检+滑膜清理术”，患者近几年间断使用苯溴马隆和双氯芬酸缓释片控制痛风，效果不佳，血尿酸水平控制在650 ～ 720 μmol·L-1。

患者入院时生命体征平稳，全身皮肤可见散在抓痕，双手掌及双足底皮肤大量脱屑，右手指掌关节、双下肢趾关节可见痛风石，伴红肿；实验室检查：C-反应蛋白17.7 mg·L-1；血常规：嗜中性粒细胞百分数（NEUT%）为87.7%，嗜中性粒细胞绝对值（NEUT#）为7.24×109·L-1，淋巴细胞百分数8%，单核细胞百分数2.5%，淋巴细胞绝对值0.66×109·L-1，HGB 83 g·L-1，白细胞计数（WBC）、嗜酸性粒细胞百分数（EO%）及绝对值正常；肾功能：血清尿酸557 μmol·L-1，肌酐166 μmol·L-1；PCT 0.082 ng·mL-1；检测HLA-B*5801，结果提示HLA-B*5801（+）。患者服用非布司他第24天时曾于门诊查血象示嗜酸性粒细胞百分数略升高（5.5%），WBC、NEUT%等正常；查肾功能示血清尿酸水平正常（363 μmol·L-1），肌酐165 μmol·L-1。患者入院后请皮肤科会诊拟诊为药物性皮炎，考虑为非布司他引起，给予苯海拉明注射液（20 mg，qd，im）、复方甘草酸苷注射液（40 mL，qd，ivgtt）、氯雷他定分散片（10 mg，qd）、局部使用复方氟米松软膏等对症治疗，住院治疗8 d，患者全身瘙痒症状逐渐消失，但是仍遗留双手掌及双足底皮肤脱屑，给予带药出院。出院后嘱继续使用以上剂量的氯雷他定分散片、复方甘草酸苷胶囊、复方氟米松软膏进行抗过敏治疗7 d，1个月后电话随访，患者诉出院2周后皮肤已痊愈。患者住院期间及出院后一直服用肾衰宁片、阿魏酸哌嗪片、多糖铁胶囊、碳酸氢钠片、氯沙坦钾片、苯溴马隆片，出院后继续随访6个月，未再新发皮疹症状。

2 讨论

2.1 关联性评价

本例患者因曾经出现别嘌醇严重过敏反应，而使用苯溴马隆降尿酸治疗效果不佳，故改用非布司他治疗。患者使用非布司他约25 d后逐渐出现全身皮肤瘙痒，伴躯干部分皮肤轻微红斑，随后出现双手掌及双足底皮肤大量脱屑，因此非布司他用药时间与不良反应出现有合理的时间关系。停用非布司他并给予抗过敏治疗后症状逐渐改善，约1个月后皮肤痊愈，后未再使用该药。在出现不良反应时，患者同时在服用肾衰宁片、阿魏酸哌嗪片、多糖铁胶囊、碳酸氢钠片，由于患者已规律服用这四种药物多年，未见不耐受情况，并且本次住院期间及出院后患者仍在继续使用这些药物而未出现皮肤反应加重或新发皮疹，因此不考虑本次皮肤反应与上述药物相关。患者出现不良反应前一天查肾功能稳定，尿酸水平正常，皮肤反应不能用原发疾病解释，患者诉近期饮食及周围环境未有明显不同。非布司他片说明书指出该药可引起皮疹、皮炎、瘙痒、脱皮等皮肤不良反应。根据诺氏评分标准，分值为8分[1]，判定非布司他与不良反应的因果关系为很可能。

2.2 非布司他致药疹的文献报道

一项关于非布司他的临床研究显示其药疹发生率仅为0.5% ～ 1.6%[2]，而别嘌醇作为经典的降尿酸药物却有10%的患者会出现不耐受[3]，其中别嘌醇超敏反应综合征的发生率为0.4%，致死率达25%[4]。通过对PubMed及CNKI数据库进行检索，我们找到16例非布司他致药疹的病例报道，相关信息见表1[5-16]。16例药疹除了表现斑丘疹、瘙痒、水泡疹、固定型药疹、日光性皮炎等皮损外，还包括5例重型药疹：4例药物超敏反应综合征和1例重症多形红斑型药疹。本次报道的病例以双手掌及双足底皮肤大量脱屑为主要特征。排除Bardin等[9]报道的4例药疹相关信息不详外，剩余12例患者的平均年龄为67.58岁，并以62岁及以上患者构成比最高（83.33%），男女比例为2 : 1。这可能与痛风和高尿酸血症以40岁以上的男性患者居多，且随年龄增长其发病率越高有关[17]。此外，非布司他需经肝脏代谢，肝肾途径排泄[18]，虽然说明书提示老年患者及轻中度肝肾功能不全患者无需调整剂量，但是老年患者随着年龄增长其药代动力学及药效学发生改变，同时合并慢性疾病种类及合并用药多，其更容易出现药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）[19]。本次病例报道的患者为1例72岁男性患者，为既往报道的非布司他致药疹的高发人群。因此，建议医生及药师加强非布司他在老年患者中的用药监护。

由表1可见，12例潜伏期已知的病例中，非布司他药疹多发生于用药后2周之内（83.33%），潜伏期最短为1 d，最长可达5个月，本次病例报道的潜伏期为25 d，在既往报道的潜伏期范围内。此外，5例重型药疹发生时间均为用药后2周之内。因此，建议临床加强非布司他用药后2周内严重皮肤不良反应的监护。除ADR潜伏期为5个月的患者用药剂量较大外（80 mg，bid），其他患者用药剂量均为40 mg，qd（8例）或80 mg，qd（3例）。本研究报道的患者日剂量为20 mg和40 mg，根据Cockcroft-Gault公式计算，该患者为慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）3期，药品使用符合说明书推荐的用法用量。目前尚未发现非布司他所致药疹与用药剂量之间的相关性。

表1 非布司他所致药疹病例报道Tab 1 Case reports of drug eruption caused by febuxostat

本次病例报道的患者在使用非布司他前曾发生过严重的别嘌醇过敏反应（剥脱性皮炎），并且该患者有CKD病史多年。2016年有学者对非布司他与别嘌醇的交叉过敏性进行了研究，结果发现别嘌醇过敏史一定程度增加了患者发生非布司他过敏反应的风险，但是这种增加在研究中并不具有统计学意义[9]。目前文献报道的16例非布司他所致药疹中，有明确别嘌醇过敏史的患者11例（68.75%），其中有6例患者合并CKD（5例CKD 3期和1例CKD 4期）[7,11-13,15-16]。此外，5例重型药疹中有4例患者有别嘌醇过敏史及CKD，这提示CKD合并有别嘌醇过敏史的患者发生非布司他相关重型药疹的风险可能更大。目前报道最多的非布司他重型药疹为药物超敏反应综合征，主要表现为皮疹、嗜酸性粒细胞升高、肝肾功能损害、伴或不伴发热等[7,8,12-13]。有学者认为非布司他与别嘌醇很有可能共同参与了药物超敏反应综合征的相关病理生理过程[12]。尽管非布司他与别嘌醇的交叉过敏性尚无定论，但是目前报道的非布司他药疹提示别嘌醇过敏史可能是非布司他不耐受的一个危险因素。因此对于有别嘌醇过敏史，尤其是合并有CKD的患者，临床在应用非布司他时应警惕药疹的发生。

本例患者发生非布司他药疹后，对其进行了HLA-B*5801基因位点检测，结果为阳性。多项研究[20-21]表明，HLA-B*5801等位基因与别嘌醇致严重皮肤不良反应高度相关，且该等位基因在亚裔人群中阳性检出率较高。2012美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）《痛风治疗指南》[22]建议亚裔人群在进行别嘌醇治疗前先进行HLA-B*5801等位基因检测，对于阳性患者，非布司他可作为用药选择之一。有学者[11]报道了1例患者对非布司他及别嘌醇均过敏，经检测HLA-B*5801（+）。袁立燕等[14]报道了1例对别嘌醇能耐受的患者出现了非布司他药疹，患者检测HLA-B*5801阳性。这提示HLA-B*5801（+）患者也可能会出现非布司他过敏反应，该基因与非布司他过敏反应的相关性仍需要进一步研究。

本病例报道的非布司他所致药疹总病程约为1个月。文献报道的非布司他所致药疹中药物超敏反应综合征的病程较长，平均约为50 d，其他类型药疹病程均在1个月内。所有患者在停药予抗过敏治疗后均治愈，目前尚未见重型药疹致死的病例报道。

综上，尽管目前报道的非布司他药疹较少，但是确实存在，并且可表现为危及生命的重型药疹，因此非布司他相关药疹不容忽视。医生在给予患者非布司他治疗时，需提醒患者密切监测药物不良反应，一旦出现皮肤瘙痒、皮疹、身体不适等情况及时停药并就医。临床应加强合并CKD、别嘌醇过敏史老年患者使用非布司他的用药监护，尤其是在用药后6周之内。由于非布司他上市时间较短，其发生过敏反应的机制、过敏反应风险是否与别嘌醇过敏史及HLA-B*5801有关仍需要进一步研究。

[1] 刘敏，李忠东.实例探讨药物引起SJS或TEN的评分方法—Naranjo评分与ALDEN评分比较[J].中国药物应用与监测，2014，11（4）：247-249.

[2] Ernst ME, Fravel MA. Febuxostat: a selective xanthine-oxidase/xanthine-dehydrogenase inhibitor for the management of hyperuricemia in adults with gout[J]. Clin Ther, 2009, 31(11):2503-2518.

[3] McInnes GT, Lawson DH, Jick H. Acute adverse reactions attributed to allopurinol in hospitalised patients[J]. Ann Rheum Dis, 1981, 40(3): 245-249.

[4] Markel A. Allopurinol-induced DRESS syndrome[J]. Isr Med Assoc J, 2005, 7(10): 656-660.

[5] Laura A, Luca P, Luisa PA. Interstitial granulomatous drug reaction due to febuxostat[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol,2014, 80(2): 182-184.

[6] Oda T, Sawada Y, Ohmori S,et al.Fixed drug eruption-like macules caused by febuxostat[J]. Eur J Dermatol, 2016, 26(4):412-413.

[7] Abeles AM. Febuxostat hypersensitivity[J]. J Rheumatol, 2012,39(3): 659.

[8] Chou HY, Chen CB, Cheng CY,et al. Febuxostat-associated drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)[J]. J Clin Pharm Ther, 2015, 40(6): 689-692.

[9] Bardin T, Chales G, Pascart T,et al. Risk of cutaneous adverse events with febuxostat treatment in patients with skin reaction to allopurinol. A retrospective, hospital-based study of 101 patients with consecutive allopurinol and febuxostat treatment[J]. Joint Bone Spine, 2016, 83(3): 314-317.

[10] Chohan S. Safety and efficacy of febuxostat treatment in subjects with gout and severe allopurinol adverse reactions[J]. J Rheumatol, 2011, 38(9): 1957-1959.

[11] Di Paolo C, Minetti S, Mineni M,et al. Desensitization to febuxostat: report of two cases[J]. J Allergy Clin Immunol Pract,2015, 3(4): 633-636.

[12] Paschou E, Gavriilaki E, Papaioannou G,et al. Febuxostat hypersensitivity: another cause of DRESS syndrome in chronic kidney disease[J]? Eur Ann Allergy Clin immunol, 2016, 48(6):251-255.

[13] Lien YH, Logan JL. Cross-reactions between allopurinol and febuxostat[J]. Am J Med, 2017, 130(2): e67-e68.

[14] 袁立燕，李朝霞，彭杨，等.非布司他引起药疹1例[J].皮肤性病诊疗学杂志，2016，23（2）：114-116.

[15] 姚冲，曹恒斌，黄馥菡，等.非布司他致重症多形红斑型药疹1例[J].药物流行病学杂志，2015，24（6）：344.

[16] Sulaiman N, Othman AZ, Shahril NS,et al. Successful febuxostat desensitization in a patient with febuxostat hypersensitivity: a Malaysian experience[J]. SAGE Open Med Case Rep, 2017, 5: 1-3.

[17] Kuo CF, Grainge MJ, Mallen C,et al. Rising burden of gout in the UK but continuing suboptimal management: a nationwide population study[J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(4): 661-667.

[18] Waller A, Jordan KM. Use of febuxostat in the management of gout in the United Kingdom[J]. Ther Adv Musculoskelet Dis,2017, 9(2): 55-64.

[19] Oscanoa TJ, Lizaraso F, Carvajal A. Hospital admissions due to adverse drug reactions in the elderly. A meta-analysis[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2017, 73(6): 759-770.

[20] Cao ZH, Wei ZY, Zhu QY,et al. HLA-B*58:01 allele is associated with augmented risk for both mild and severe cutaneous adverse reactions induced by allopurinol in Han Chinese[J].Pharmacogenomics, 2012, 13(10): 1193-1201.

[21] Yu KH, Yu CY, Fang YF. Diagnostic utility of HLA-B*5801 screening in severe allopurinol hypersensitivity syndrome: an updated systematic review and meta-analysis[J]. Int J Rheum Dis,2017, 20(9): 1057-1071.

[22] Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP,et al.2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J]. Arthritis Care Res,2012, 64(10): 1431-1446.