年龄对突发性耳聋的预后影响

冰丹 兰兰 关静 王大勇 赵立东 谢林怡 王秋菊

解放军总医院解放军耳鼻咽喉研究所耳内科（北京100853）

突发性耳聋（sudden sensorineural hearing loss,SSHL）是临床上常见的耳科疾病。发病率从5-160/10万[1]，几乎可累及任何年龄，以中年人最常见。现有文献的研究对象常将年龄限制于18-65岁左右，也有少部分文献专门以儿童或老龄患者为研究对象，显示低龄或高龄都是影响突发性耳聋预后的不利因素。由此可见，年龄对突发性耳聋预后的影响不是简单的直线关系，是否存在明确的年龄转折点（即阈值效应）使得预后发生方向性的改变目前尚不得而知。自2008年解放军总医院成立耳内科专病病房以来，收治了两千余例突发性耳聋患者，形成了大规模的突发性耳聋临床资源数据库。本研究将全年龄段的突聋患者均纳入研究，并进行必要的混杂因素矫正，以期全面阐述年龄对突聋预后的独立影响作用，并为未来进行突发性耳聋预后研究时提供一个可参考的年龄分组依据。

1 研究对象与方法

1.1研究对象

本研究对2008年8月至2015年12月连续入住解放军总医院耳内科病房进行治疗的突聋患者进行回顾性分析。纳入标准如下：（1）72小时内突然发生的单侧感音神经性听力损失(＞30 dB HL)，累及连续三个或以上频率；2）经过详细的临床评估后未见明确原因。排除标准如下：（1）遗传性耳聋；（2）1月内曾有头部创伤史；（3）梅尼埃病；（4）自身免疫性疾病；（5）结缔组织病；（6）梅毒；（7）现患或既往腮腺炎、风疹、麻疹病毒感染；（8）过度噪声暴露史;（9）耳毒性药物使用史；（10）同侧突聋复发；（11）颅面或颞骨畸形；（12）蜗后病变如前庭神经鞘瘤，卒中和/或脱髓鞘疾病。最后总共纳入1215例单侧突发性耳聋患者。本回顾性研究按照“赫尔辛基宣言”确定的标准进行，经中国人民解放军总医院医学伦理委员会批准（S2017-024-01号），并豁免知情同意书，因患者隐私信息已做隐匿加密处理。

1.2听力评估和疗效分级

听力水平通过受累频率气导平均阈值计算。如未引出反应，则以听力计产生的最大声强增加5 dB代替[2]。治疗前听力指入组时未行治疗前的第一次听力检测确定，治疗后听力由最后一次治疗后2-4周左右的听力检测确定。治疗后听力增益为治疗前后听力差值。分别根据中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会2015年《突发性耳聋诊疗指南》推荐的标准[3]和1975年Siegel LG提出的标准进行疗效分级。后者考虑听力增益的同时也考虑了最终听力：完全恢复为最终听力优于25 dB；部分恢复为听力增益超过15 dB且最终听力介于25-45 dB；略有恢复为听力增益超过15 dB且最终听力差于45 dB；没有恢复指听力增益小于15 dB，最终听力差于75 dB[4]。

1.3治疗

住院患者使用的药物包括全身性或局部激素、巴曲酶、前列地尔、甲钴胺和银杏叶提取物（EGb761）等。当病程超过2周而听力恢复不佳时，会采用耳后乳突区骨膜下注射甲基强的松龙琥珀酸钠。

1.4统计分析

通过PP（概率）图和QQ（分位数）图评估数据是否呈正态分布。对于正态分布的连续变量表示为“平均值±标准差”，以方差分析（analysis of vari⁃ance,ANOVA）比较组间差异，而非正态分布的连续变量表示为“中位数（四分位数间距）”，以Krus⁃kal-Wallis检验比较组间差异。分类变量以“频数（百分比）”表示，以卡方检验（χ2tests）或Fisher精确检验进行比较。年龄与治疗后听力及治疗后听力增益的相关性由线性回归模型评估并进行曲线拟合以及阈值效应分析。除去未调整任何变量的初始模型（crude model），作者也使用了调整后的模型（adjusted model）以控制如下混杂因素：性别、病程、对侧是否有听力异常、初始听力、听力图类型、共病如高血压、糖尿病、高脂血症、伴随症状如耳鸣、耳闷、眩晕及所有治疗药物。上述混杂因素的选择是基于观察调整该因素前后，年龄对听力结局影响的回归系数变化超过10%[5]。所有P值均为双尾，当P＜0．05时表明有显著统计学意义。所有统计分析均使用易侕软件（www．empowerstats．com,X&Ysolu⁃tions,inc．Boston MA）与 R 软件（http://www．R-proj⁃ect．org）进行。

2 结果

121 5 名住院突发性耳聋患者的年龄符合正态分布，以18-65岁成人为主，占83．0%，＜18岁的未成年患者占7．5%，65岁及以上的老年患者占9．5%，发病率在45-50岁达峰值（图1）。平均年龄为43．7±16．2 岁（中位数 45．0 岁，四分位数间距：33．0-55．0岁），其中最大者89岁，最小者5岁。

图1 突发性耳聋患者的年龄分布Fig.1 The age distribution of sudden sensorineural hearing loss participants

相较于两组成年患者，未成年患者（＜18岁）体重指数（body mass index,BMI）较低，起病前出现上感病史者占比较高，合并高血压、糖尿病、高脂血症的比例较低，伴随耳闷比例较低而眩晕出现率较高，听力图以全聋型较多见，下降型较少见，治疗前听力较差（表1）。

图2描绘的是年龄与治疗后听阈、治疗后听力增益相关性的曲线拟合图（已调整可能的混杂因素包括性别、病程、对侧是否有听力异常、初始听力、听力图类型、共病如高血压、糖尿病、高脂血症、伴随症

图2 年龄与治疗后听阈、听力增益相关性的平滑曲线拟合（实线显示治疗后听阈、听力增益随平均年龄变化的情况，虚线为95%CI范围。）Fig.2 Relationship between age and final hearing threshold and hearing gain(The solid line shows the hearing threshold and hearing gain as a function of average age after treatment.The dotted lines indicate the 95%CI range.)

根据曲线观察并结合表2中的数据分析结果，第一个年龄转折点定义为15岁。当年龄＜15岁时，年龄每增加一岁，治疗后听阈降低1．2 dB（95%置信区间：-2．2～-0．2，P=0．020），听力增益提高 1．2 dB（95%置信区间：0．2～2．2，P=0．019）；当年龄≥15岁时，治疗后听阈和听力增益的回归系数分别为0．1（95%置信区间：0．0～0．2，P=0．016）和-0．1（95%置信区间：-0．2～0．0，P=0．014）。两个年龄组回归系数有显著统计学差异（Wald检验：治疗后听阈，P=0．015；治疗后听力增益，P=0．014）。如不采用分段线性模型，用一条直线拟合数据，则得出治疗后听阈和听力增益的回归系数分别为0．1（95%置信区 间 ：0．0～0．1，P=0．128）和 -0．1（95% 置 信 区间：-0．1～0．0，P=0．118），并未恰当反映出年龄与突聋患者听力预后的关系。两种模型结果的差异有显著统计学意义（对数似然比检验：治疗后听阈，P=0．013；治疗后听力增益，P=0．012）。

为准确定义第二个年龄转折点，仅对年龄≥15岁的患者再次进行阈值效应分析（表3）。结果显示：年龄介于15-67岁的患者，年龄与突聋患者的听力结局无显著相关性，治疗后听阈和听力增益的回归系数均为0（P值分别为0．448与0．418）；年龄＞67岁时，年龄每增加1岁，治疗后听阈升高0．5dB（95%置信区间：0．0～1．0,P=0．033），听力增益减少0．5dB（95%置信区间：-1．0～0．0，P=0．033）。比较一条直线模型与分段线性模型的对数似然比检验结果，两者的差异无显著统计学差异（治疗后听阈，P=0．054；治疗后听力增益，P=0．055）。状如耳鸣、耳闷、眩晕及所有治疗药物），发现曲线可分为三段：第一段随着年龄的增加，治疗后听阈下降、听力增益上升；第三段则呈现与之相反的趋势；而中间段虽略有起伏但基本为平台样效应。

表1 不同年龄组的临床、人口学和听力学特征Table 1 Clinical characteristics of sudden sensorineural hearing loss participants according to different age groups

表2 年龄与治疗后听阈、听力增益的阈值效应分析（所有患者）*Table 2 The threshold effect of age on final hearing threshold and hearing gain(the entire cohort)*

3 讨论

在此前的文献报道中，未成年人突发性耳聋的疗效差异较大，Kizilay和Koca在14名15岁以下的患者发现痊愈率达21．4%，其余完全无改善[6]；李凤娇等报道的136名18岁以下患者有效率为37．7%[7]；Bulğurcu等在小于19岁的21名患者中按照Siegel疗效判定标准观察57．1%患者有所恢复[8]；最高的有效率是由韩国人报道，达72．4%[9]。这种巨大的差异性与疗效评判、研究对象的纳入排除标准、年龄的界值选择等多重因素有关。比如本研究中可以清楚看到，以Siegel标准判定疗效，则有效率为38．5%；而将标准置换为中国指南分级方法，则有效率达52．7%。因此，对不同研究中疗效的比较需要对特定情境具体分析。

本研究首先通过常见的年龄划分界值（18岁、65岁）对突发性耳聋患者进行分组，比较不同年龄段患者的一般人口学情况、临床特征和听力学结果等。三个年龄段的性别、侧别分布无明显差异；合并高血压、高血脂和糖尿病的情况符合年龄段应有特征，并且与相应年龄段的BMI指数相对应。从听力图看，老年患者中下降型相对多而上升型相对少，这种与其他年龄组在听力图表型上的差异有可能是源自不少老年患者既往已有以中高频（尤其是高频）听力损失为主要表现的年龄相关性听力损失。即便在突聋的过程中累及的只是低频区，但叠加于此前的听力损失上可表现为平坦型、下降型甚至是全聋型，这一点可以从未受突聋影响的对侧耳存在高频听力损失判断得出。“既往已有听力损失”或“对侧已有听力损失”（因年龄相关性听力损失常对称性累及双耳）本身就是预后的不利因素，这也可能是老年突聋患者疗效相对略差的原因之一。小于18岁的患者比其他年龄段患者病程相对较长、重度以上比例高（达90%）、伴发眩晕更多见（62．6%），而这三项均符合传统认为的预后不良的指征。然而，无论预后是按治疗增益这一连续性变量评估还是按国内外两种不同的疗效分级指标作为分类变量判断，三个年龄段之间的差异并无统计学意义。只有在治疗后听阈这一层面，低龄（＜18岁）和高龄患者（＞65岁）表现出显著更差的水平。但这种差异很可能是受到治疗前听阈差异的混杂影响，而并非是缘自年龄段的不同。

一直以来关于突发性耳聋中如何确定年龄界值存在一定争议。如儿童突聋，大部分认为应该以18岁为界[10-12]，这也符合1989年联合国通过的“儿童权利公约”规定的标准；也有以15岁为界者[6,13]，另有使用12岁作为区分值[14,15]。因而，本研究进一步通过曲线拟合方式发现年龄与突发性耳聋预后的影响并非简单的直线关系，而是存在阈值效应，两个转折点分别为15岁和67岁。介于15至67岁之间的患者，年龄对突聋患者的听力结局的影响无统计学意义；而对于小于15岁的患者，年龄的增加对应于预后的好转；相反，年长于67岁者，年龄与预后呈现负性相关。从回归系数的绝对值看，年龄对预后的独立影响在15岁以内的患者最大。早在1977年发表的描绘突发性耳聋自然病史的经典文献中就已指出，年龄对预后的影响弱于听力图、病程、8kHz处纯音听阈等因素，只是在高龄患者可表现出年龄与预后的较温和的负性相关，这一研究只纳入了两位10-19岁区间内的患者，无法分析低龄患者的情况[16]。而另一项研究经过多因素回归分析显示年龄对儿童与青少年突聋是一个保护性因素[15]。这些结论与本研究相一致的。这种不同年龄段预后的差异性可能与病因差异有关，也与特定年龄段相应的特点有关。出现突聋的儿童病毒感染的比例较成年人为高，且部分儿童不能正确表述症状，导致病程拖延，都可能对预后造成不良影响[17]，随着年龄增长，自身免疫力增强病毒感染的几率降低，同时表达能力也在进步，从而表现为在儿童期年龄的增长是突聋预后的有利因素；而对于老年突聋，预后相对较差的原因可能是随着年龄老化听觉系统退变更加严重，对各种损伤因素的易感性增加，而修复能力、代偿能力减弱，因此在老年组年龄的增长是突聋预后的不利因素。

现有突发性耳聋研究常常是根据世卫组织或一些约定俗成的年龄分类法将患者分为儿童（或青少年）型、成年型、老年型。但此前未有研究探索应用何种年龄节点最为科学。本研究是少有的调整了各种可能的混杂因素后进行年龄与突聋预后相关性的研究，并首次得出对突聋预后效应具有方向性改变的年龄界值。对未来指导突聋预后研究科学合理地设置年龄纳入标准具有重要的参考意义。

4 结论

年龄与突发性耳聋预后的影响并非简单的直线关系，而是存在阈值效应：对小于15岁的突发性耳聋患者，年龄的增加是一个预后有利因素；对年长于67岁者，年龄与预后呈显著性负相关；对介于15至67岁的患者，年龄对预后的影响无统计学意义。本研究为未来进行突聋预后研究提供了科学合理的年龄分段依据。

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