人工前庭植入研究概况及进展

伊海金杨仕明

1清华大学附属北京清华长庚医院耳鼻咽喉头颈外科，清华大学临床医学院

2中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科

前庭系统主要检测并传送三维空间信息至中枢神经，前庭功能受损会影响身体平衡功能、机体姿态控制以及头部运动时视觉信号，产生相应临床症状。人工前庭(vestibular prosthesis,VP)植入是新近发展起来的治疗严重前庭疾患的临床新技术，类似于人工耳蜗植入（cochlear implant，CI），VP是绕过前庭外周器官通过电信号刺激前庭神经来恢复或部分恢复受损前庭功能，从而缓解临床症状。

1 人工前庭研究概况

1.1 历史、原理及设计

人工前庭植入是经半规管途径将电极植入至外淋巴空间靠近壶腹神经处，刺激壶腹嵴处前庭神经末梢的Scarpa神经节，目的是恢复或部分恢复植入侧前庭功能[1](图一)。关于VP植入的研究经历相当长的时间，1963年Cohen和Suzuki通过动物实验证实电刺激前庭壶腹神经可诱发相应眼动反应[2]，之后马萨诸塞眼耳医院的Merfeld团队首次证实刺激双侧或单侧前庭壶腹神经可产生平稳的眼动反射[3-6]，其团队后续的动物实验研究结果又进一步证实，通过感知头位运动的感受器对刺激前庭的电流进行调节[4,5,7]，从而可以将头位变化信息转变为电信号，经电极刺激传入前庭中枢，重新感知外界位置信息，恢复受损前庭功能。

图1 文献1提及的利用耳蜗电极改装的前庭刺激装置，三个电极分别刺激上、后、外半规管[1]。Fig.1 Anout-of-the-shelfcochlearimplant(SONATA;MED-EL,Innsbruck,Austria)was modified in order to provide electrodes for stimulating vestibular structures.Three electrodes were taken out from the standard intracochlear array.Each of these“vestibular”electrodes was located on the distal tip of separate leads to allow implantation in the posterior,superior,and lateral ampullae[1].

目前人工前庭的设计思路目前分为二种[1]，第一种植入系统利用内置运动传感器感知头位变化信息（图2），将之转化为电信号刺激前庭神经，包括运动传感器、信号处理器以及刺激电极，类似于耳蜗的外置麦克风、言语处理器以及刺激电极，其工作原理是通过刺激电极向前庭神经发放双相电流脉冲，从而引出(电刺激)前庭眼反射（electronic vestibulo-ocular reflex，EVOR;vestibulo-ocular re⁃flex,VOR），藉此来恢复或部分恢复受损的前庭功能，其效果可以通过监测VOR及其增益进行评估；另一种设计相对简单，省略掉运动传感器，仅保留后二者，通过刺激电极持续予以前庭神经双向电流脉冲，其意义在于补偿患侧降低的前庭输出信号，使双侧前庭输出信号趋于平衡。这类设备常用来缓解类似于梅尼埃病的急性发作症状。目前第一种设计效果更为确切，应用也较广泛，是当下VP研究的前沿和热点[1]。

图2 文献8提及的约翰霍普金斯医院设计的多通道VP装置，利用内置硅胶陀螺仪测量头部3D运动并通过传感器将之转变为头位变化信息[8]。Fig.2 The Johns Hopkins Multichannel Vestibular Prosthesis(version MVP1)uses three silicon gyroscopes to measure 3D head rotation and a microprocessor to emulate normal semicircular canal sensation and processing[8].Scale bar units=cm.

1.2人工前庭植入适应症

目前VP多用于治疗双侧前庭功能障碍（bilat⁃eral vestibular dysfunction,BVD）疾病。BVD病因复杂，其共同特征为双侧前庭功能均减退，其临床表现包括振动幻视、平衡障碍、跌倒、姿态不稳及认知功能障碍等[8]。由于VOR缺失使得视网膜成像会随头部运动而运动，导致的振动幻视以及视觉敏感度下降，加之前庭脊髓反射缺失会导致姿态不稳，在老龄患者合并糖尿病等可能存在本体感觉缺失的情况或视觉缺失时，极易导致病人平衡不稳以及跌倒可能。与传统观点不同，BVD实际上是一个巨大的病人群体，而且随着老龄化加剧，患病人数逐年增加。根据约翰霍普金斯大学统计，BVD成人患病率为120/100,000，发病率为1．7/10万，欧美患病人数大约700,000左右，世界大约600万左右[8]。目前的主流观点认为可以通过VP植入，重建前庭眼反射，恢复此类患者的姿势稳定性、凝视稳定性，从而改善患者症状[1]，并在动物实验上得到验证。此外，VP还可以用来治疗复发性急性外周前庭功能障碍以及中枢代偿不良的慢性单侧障碍等[1]。

2 人工前庭植入人体临床实验

目前，VP 植入的研究已经进入临床实验阶段，不同的研究机构分别进行少量人体植入实验，取得一定成果，因其植入人体后的安全性及有效性尚待进一步验证，目前尚未得到FDA批准。

2.1 VP植入手术入路

前庭植入需要将电极植入至外淋巴空间靠近壶腹神经处，刺激壶腹嵴处前庭神经末梢的Scar⁃pa神经节，既要保证电极植入到位，又不能损伤听力。日内瓦大学的Nils Guinand教授参与的一项研究表明[9]，经壶腹入路比较安全可行。与传统入路比较，该入路安全、微创，对听力、面神经影响较小[10-15]，是合适的外科入路。

2.2人体植入实验

目前人工前庭的设计思路目前分为二种[1]，第一种植入系统利用内置运动传感器感知头位变化信息，将之转化为电信号刺激前庭神经，藉此来恢复或部分恢复受损的前庭功能，代表机构为日内瓦大学及约翰霍普金斯大学。对于BVD患者，主要症状为无法有效控制身体姿态以及无法利用VOR在头部运动时保持视觉稳定性。内置传感器式VP在没有头部运动时会输入一个恒定的脉冲序列（基准频率）以模拟正常的前庭系统输出，头部加速时通过内置运动传感器测量头部运动加速度并对该脉冲序列进行编码，从而使电刺激信号反映头部加速运动，经过调制，被编码的电刺激信号可以引出合适增益的VOR，改善平衡功能与姿态稳定，而不会导致猝倒发生。日内瓦大学的Angelica Perez Fornos教授率先在人体进行了前庭植入的临床实验[1]，共有三位患者加入。患者入选标准包括：双侧前庭功能减退，VOR增益小于0．25。其刺激电极为改制的MED-EL耳蜗植入电极，用于刺激前庭神经壶腹支。手术入路采用经迷路入路，靠近壶腹部位磨开半规管，植入电极。术后系统开机及调试后，可通过感知头位运动的三维陀螺仪调节刺激电流，从而产生明显的VOR反射，而关闭系统后，该反射消失。其最后结论认为，前庭植入刺激器可以替代受损的前庭功能，是治疗双侧前庭功能丧失患者的有效手段。约翰霍普金斯大学的Della Santina团队同样也得出类似结论[16-19]。

另一种设计相对简单，省略掉运动传感器，仅保留后二者，通过刺激电极持续予以前庭神经双向电流脉冲，其意义在于补偿患侧降低的前庭输出信号。患侧前庭输出减弱，健侧输出正常，将减弱侧的神经信号通过电刺激补偿，从而有效平衡双侧前庭输出，使双侧前庭输出信号趋于平衡，眩晕症状可以被抑制，此种情况不需要内置运动传感器。此类思路代表为华盛顿大学Merfeld和Della Santina团队[20]，他们对双侧梅尼埃病患者进行了VP植入的临床实验。其结果显示，单纯植入电极后可减轻梅尼埃病患者急性期眩晕发作程度，即“peace mak⁃er”效果。但目前学界对此存有争议，Angelica Per⁃ez Fornos教授认为其效果是不可靠的，而且这种刺激与头位的运动并未进行关联[21]，而且会造成前庭、听觉功能损失[22]。

目前日内瓦大学及约翰霍普金斯大学团队关于VP的研究效果更为确切，应用也较广泛，是当下VP研究的前沿和热点[1]。

3 人工前庭植入后前庭功能评估

3.1 EVOR

VP植入后需要对其有效性进行评估，评估手段主要是患者主观感受以及前庭电生理。正如CI植入后可以用电刺激听觉脑干诱发电位（electrical⁃ly-induced auditory brainstem response，eABR）评估听觉传导通路一样，VP植入后可以通过EVOR判断前庭眼动通路是否再通[4,5,7]。EVOR是电刺激前庭眼反射，将半规管壶腹嵴以及囊斑的电刺激信息经初级神经纤维传至前庭神经核，再经次级纤维上行至动眼神经核，从而引出相应眼动反应。目前在动物实验及人体实验均用其评估VP植入后前庭眼反射功能，引出合适增益的EVOR意味着VP植入成功。对于临床实验而言，视频眼震电图即可满足检测需要，而对于动物实验而言，需要根据视频眼震电图原理重新设计监测装置[8]。

3.2其他前庭通路及评估

目前已知前庭系统有6条中枢通路：前庭眼动通路、前庭脊髓通路、前庭小脑通路、前庭网状结构通路、前庭自主神经通路和前庭皮层通路。其中前庭眼动通路最为重要。通过以上神经通路，前庭系统主要负责检测并传送三维空间信息至中枢神经系统，维持头部运动时视觉信号稳定、保持姿势平衡并控制姿态稳定。目前VP研究多局限于前庭外周系统，其安全性、有效性以及植入后内耳组织病理学均已在相关动物实验得到验证[1-7,9-10]。除了通过EVOR评估前庭眼反射通路外，目前基础实验关于VP植入后其他前庭中枢通路以及高级前庭中枢有何变化未见相关报道。前庭中枢通路比较复杂，前庭功能重塑受到更高级中枢的调控，研究前庭中枢系统变化对于VP植入具有重要意义。

4 VP植入对于治疗前庭疾病的重要意义

随着老龄化加剧，前庭障碍疾病越来越高发，尤其对于BVD患者，其导致的眩晕及平衡障碍的直接后果就是跌倒可能，而对于65岁以上老人，跌倒导致的并发症是常见死亡原因之一[23]，此外，前庭障碍也会严重影响日常活动，影响工作及生活[24]。因此对于前庭障碍疾病尤其是较为严重的BVD疾病的治疗迫在眉睫。目前的主流观点认为：对于双侧的前庭功能丧失患者，目前并无可靠治疗方法，而通过VP植入，重建前庭眼反射，恢复此类患者的姿势稳定性、凝视稳定性，从而改善患者症状[25-28]。目前我国在VP设计及研究方面尚处于初级阶段，国际上对于VP的设计、验证也还在不断完善之中，距离临床推广应用尚有一定距离，需要大量的物理学、生物医学工程、基础动物实验甚至人体实验对其进行改进，以期达到较好临床应用效果[29-30]。

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