血清胃蛋白酶原在胃溃疡高危人群中的筛查价值

陈蕾，顾云峰，詹爱霞，钱定良，郑景伟，郑美琴

（1.温州医科大学附属第三医院 瑞安市人民医院 检验科，浙江 温州 325200；2.温州医科大学附属眼视光医院 检验科，浙江 温州 325027）

胃癌居我国恶性肿瘤发病的首位，病死率居恶性肿瘤的前列，早期诊断和治疗对患者的预后至关重要。胃溃疡作为一种癌前疾病是胃癌预防和早期诊断的关注重点，经久不愈的慢性胃溃疡癌变率为3.9%～14.0%[1]，但目前尚缺乏有效的公认的技术手段，内镜普查依从性差且费用较高，而血清胃蛋白酶原I（pepsinogen I，PG I）、胃蛋白酶原I I（pepsinogen I I，PG I I）和PG I/PG I I比值（ratio of PG I to PG I I，PGR）等血清学检测，具有无创、简便易行和花费少等优点，被称为“血清学活检”[2]。本研究以温州医科大学附属第三医院经胃镜检查并作病理分析患者为研究对象，评价PG I、PG I I、PGR检测在胃溃疡风险筛查中的作用，对胃溃疡高危患者定期进行胃镜检查以期发现早期癌变。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年1月至2017年2月在温州医科大学附属第三医院消化内科因胃部不适就诊的患者。纳入标准：①年龄18～80岁，性别不限；②经胃镜及病理组织学确诊为浅表性胃炎、萎缩性胃炎、胃溃疡和胃癌的患者。排除标准：①曾接受胃部手术的患者，包括内镜下手术或外科手术；②有严重的肝、肾、心功能不全、神经病变或精神疾患者；③入组前2周内服用影响本研究观察的药物，包括质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂等。共纳入388例患者，其中浅表性胃炎（对照组）132例，萎缩性胃炎组168例，胃溃疡组48例，胃癌组40例。纳入研究的患者60周岁以上222例，60周岁以下166例，男性246例，女性142例。本研究取得患者的知情同意，并通过温州医科大学附属第三医院伦理委员会审查批准。

1.2 方法

1.2.1 胃镜检查、活检和病理诊断：入组的研究对象行胃镜检查时见胃黏膜有异常病变者，对其病变部位进行活检取材，常规制备石蜡切片，由经验丰富的病理科医师读片诊断。慢性胃炎的病理诊断采用直观模拟评分法，观察内容包括5项组织学变化和4个分级。胃窦和胃体萎缩程度分别取大弯侧和小弯侧的平均值。

1.2.2 血清PG的测定：血清样本采集前2周患者停服抑酸药，前1 d停服胃黏膜保护剂，空腹8 h后采集血液样本3 mL，标本凝固后分离血清，立即检测。血清PG的测定采用PG I检测试剂盒和PG I I检测试剂盒[购自必欧瀚生物技术（合肥）有限公司]通过酶联免疫法进行检测。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验；率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法分析。以病理组织学检查结果为金标准，以浅表性胃炎为对照组，胃溃疡组为疾病组，绘制不同血清学检测指标的ROC曲线，根据约登指数判定最佳临界值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同胃黏膜病变患者血清PG比较 与对照组比，萎缩性胃炎组血清PGR下降，差异有统计学意义（P＜0.05），而PG I、PG I I水平差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比，胃癌组血清PG I I水平升高，PGR水平下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组比，胃溃疡组血清PG I、PG I I水平明显升高，PGR水平降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与萎缩性胃炎组比较，胃溃疡组PG I、PG I I水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05），而PGR水平差异无统计学意义（P＞0.05）。胃溃疡组血清PG I、PG I I、PGR与胃癌组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 ROC曲线评价血清PG I、PG I I、PGR及3项联合检测对胃溃疡的诊断价值 血清PG I、PG I I、PGR及3项联合检测诊断胃溃疡的AUC分别为0.688、0.704、0.627、0.709，最佳临界值分别为164.1 μg/L、15.05 μg/L、11.76。PG I、PG I I及PGR 3项联合检测灵敏度和特异度分别为68.8%和65.9%，见表2及图1。

表1 各组间血清PG I、PG I I水平及PGR比较[ M（P25，P75）]

表2 ROC曲线评价血清PG I、PG I I、PGR对胃溃疡的诊断价值

图1 血清PG I、PG I I、PGR及3项联合诊断胃溃疡的ROC曲线

3 讨论

临床随访和动物实验均发现，溃疡边缘黏膜上皮在反复炎性刺激和修复的过程中时有不典型增生出现，证实了慢性胃溃疡可以癌变[3]。早期胃癌在手术治疗后，5年生存率可达90%～95%，但在我国超过90%的胃癌患者就诊时已达中晚期，有些患者已丧失手术机会，5年生存率不到20%[4]。早发现、早诊断、早治疗是降低胃癌病死率、提高患者生命质量及预后的关键所在。胃溃疡作为癌前状态是胃癌预防和早期诊断的关注重点。目前最有效的内镜检查手段依从性差且费用较高，而血清学筛查具有无创、简便易行和花费少等优点，PG（PG I、PG I I、PGR）、胃泌素-17（G-17）和Hp抗体等血清学检测，在日本、韩国均已广泛运用于胃癌的早期筛查，被称为“血清学活检”[2]。本研究显示，胃溃疡患者血清PG I、PG I I水平显著高于对照组，而PGR水平显著低于对照组。

血清PG能间接反映胃黏膜的病理改变。当胃黏膜出现炎症时，PG和胃酸大量分泌，伴有黏膜毛细血管通透性增加，致使血液PG I、PG I I水平明显升高[5]。而当胃黏膜发生萎缩时，其中的主细胞被幽门腺所取代，PG I合成减少，血清浓度随之下降，而产生PG I I的细胞分布较广，其水平相对恒定，结果导致PGR较正常者降低[4-6]。目前广泛应用于萎缩性胃炎及胃癌的辅助诊断及筛查[6-7]，但PG I升高的意义研究较少。同时，本研究显示，与对照组比较，胃癌组PG I I升高，这与以往研究有差异。本研究显示，PG I、PG I I在胃溃疡患者中显著高于对照组及萎缩性胃炎组，差异有统计学意义（P＜0.05），但与胃癌组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；而胃溃疡组PGR显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），与萎缩性胃炎及胃癌组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。ROC曲线分析结果显示，PG I、PG I I、PGR及3项联合检测诊断胃溃疡的AUC分别为0.688、0.704、0.627、0.709，可以看出各指标均有一定诊断价值，但诊断价值不算很高，3项联合检测指标优于单一检测指标，联合检测灵敏度和特异度分别为68.8%和65.9%。联合检测PG各项指标，有望成为筛查胃溃疡的指标，在胃镜检查前筛选出高危人群，降低胃镜检查率，并有利于发现早期癌变，提高患者生存率。

中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见[8-9]指出：PG I和（或）PGR下降对于萎缩性胃炎具有提示作用，国内高发区胃癌筛查采用PG I≤70 μg/L且PGR≤7.0作为萎缩性胃炎及胃癌的高危因素。但朱春平等[10]的研究显示PG I水平在萎缩性胃炎组、非萎缩性胃炎组及胃癌组之间差异无统计学意义，这与本研究结果相似。本研究显示胃癌组PG I水平与对照组差异无统计学意义，与上述共识及以往大部分报道[11-14]不同，可能与本研究胃癌患者例数不足、不同地区胃癌发病率及胃癌类型差异、种群差异及各研究的不同设计等因素有关，有待收集大批量数据进一步研究确证。杨瑞生等[15]报道PG在鉴别胃癌及胃溃疡中起重要作用，而本研究中，胃溃疡组与胃癌组PG I I水平均较对照组明显升高，差异有统计学意义，但胃溃疡组与胃癌组比较，PG I、PG I I水平差异无统计学意义，故PG检测仅在一定程度上缩小了胃溃疡及胃癌高危人群的胃镜检查率，仍需胃镜检查确诊，同时需进一步研究寻找新的血清学可靠指标鉴别诊断，完善“血清活检”筛查效能。

2007年日本学者提出PG法（ABC法）评估胃癌发生的危险度，是目前日本筛选早期胃癌的共识[16]。在我国，部分医院已经开展为PG、G-17的检测，并运用于各种胃黏膜病变的诊断，但结果似不如日本相关报道。在冯慧[17]的研究中，PG及G-17对萎缩性胃炎诊断的敏感性、特异性也不及国外相关报道，本研究中胃癌组PG I水平较对照组升高，与以往报道有差异。MIKI[18]的研究为日本“ABC法”中PG的最佳临界值的确定提供了依据，但是其对萎缩性胃炎的诊断并非病理组织学检查，仅是依据内窥镜检查。同时，国内检测方法为酶联免疫分析方法，而日本为放射免疫分析法，检测方法不同，敏感性、检测限均有所不同。此外，地域差异、人种差异也可能影响其在中国的适用性。因此，我们需要对其最佳临界值作进一步的优化。而国内研究基本见于诊断胃癌的最佳临界值。本研究结果显示，PG I、PG I I、PGR诊断胃溃疡的最佳临界值分别为164.1 μg/L、15.05 μg/L、11.76，根据ROC曲线显示，各项指标均有诊断价值，且联合检测指标诊断价值更高。可见，高PG I及PG I I浓度和低PGR对胃溃疡具有提示作用，通过计算约登指数获悉，联合检测采用PG I＞165.7 μg/L、PG I I＞19.1 μg/L且PGR＜8.68作为标准时，约登指数最大，联合检测灵敏度和特异度分别为68.8%和65.9%，可作为筛查胃溃疡的高危因素。

综上所述，胃溃疡患者血清PG I、PG I I水平显著升高、PGR明显降低，对胃溃疡的诊断有一定的价值，适用于胃溃疡高发地区及大规模人群中胃癌普查、筛选出阳性再予以胃镜检查等方法进一步明确诊断。但本研究数据量有限，最佳临界值的参考价值有待搜集大样本、多中心的数据加以支持。同时，本研究为横断面研究，缺乏随访数据，有待进一步追踪研究。

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