血栓弹力图评价膝关节类风湿与骨性关节炎关节置换术后凝血功能

简长春，陈路，郑林，李毓灵，蔚芃

(川北医学院附属医院骨科，四川 南充 637000)

全膝关节置换(total knee arthroplasty，TKA) 是目前治疗终末期膝关节疾病的首选方案，TKA能提高患者生活质量、减轻疼痛、矫正畸形、改善关节功能[1-2]，而该类术后静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)包括肺栓塞及深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)形成会导致严重的医疗后果。骨性关节炎(osteoarthritis,OA)，是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病。而类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种病因尚未明了的以关节病变为主的非特异性炎症，可导致受累关节出现残疾、畸形和关节功能严重受损的自身免疫性疾病[3]。因为内皮细胞功能紊乱和慢性炎症介质的作用，RA患者似乎更容易发生血栓[4-5]，然而部分研究却得出了相反的结论[6-8]。

尽管术后常规进行血栓预防，仍有部分患者发生下肢深静脉血栓甚至肺栓塞。相反，少数患者可能发生出血。因此，患者在围手术期经抗凝治疗后准确监测其凝血状态显得格外重要。D-二聚体(D-dimer)检测是排除DVT的一种可靠方法[9]，然其对凝血的全过程无法整体评估。血栓弹力图(thromboelastography，TEG)是一种反映凝血全过程的图像，可在短时间内用少量的全血模拟体内的凝血和纤溶过程，从而全面监控凝血因子、血小板、纤维蛋白原等参与的凝血过程全貌，是监测术后患者凝血状态的有效方法[10]。因此，本研究目的在于利用TEG评价RA与OA患者关节置换术后凝血功能改变，并分析两者的凝血功能及D-dimer值差异，从而明确RA是否增加TKA术后DVT形成风险。

1 资料和方法

1.1 资料

对2014年至2017年在本院行初次TKA术的126例患者进行前瞻性研究，其中RA患者42例，OA患者84例。所有患者术后12 h开始使用10 mg利伐沙班抗凝治疗[11]。纳入标准：初次单侧行TKA术，术前双下肢深静脉彩超检查无异常。排除标准：翻修、先天性凝血功能障碍、肝功能不全、肾功能不全(CrCl<30 mL/min)、急性心脑血管疾病、脾亢、肿瘤、既往有血栓病史、术前使用抗凝剂、抗血小板治疗的患者[10,12-13]。

1.2 方法

所有手术均在全麻下由同1组医生完成。术前检测D-dimer，并于术后第1、3、5、7天行TEG及D-dimer检查。记录TEG的重要参数：(1)凝血反应时间(R)：从开始检测直到纤维蛋白凝块形成的时间，反映参加内源性通路启动过程的凝血因子综合作用；(2)K值：从R时间终点至描记幅度达20 mm所需时间，反映纤维蛋白和血小板在血凝块开始形成时共同作用的结果，即血凝块形成的速率；(3)α角度：从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角，反映凝血的动力状态；(4)最大振幅(MA)：描记图上的最大振幅，即最大切变力系数。反映纤维蛋白原与血小板结合，相互连结的最强的动力学特性及血凝块形成的稳定性；(5)凝血指数(CI)：由R，K，α角度和MA结合推算得出，是对整个凝血过程进行综合评价的指标[14-15]。

1.3 判断标准

(1)血液凝固性降低：R>10 min、Ma<50 mm、α角<53°，CI<-3[16]；(2)血液凝固性增高： R≤5 min, MA≥70 mm，CI>3[10,15]。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 术前资料

本次研究最终入选126例患者，其中RA组患者平均年龄61.9岁小于OA组69.3岁，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者的身高、体重、体重指数(BMI)及性别无统计学意义，其术前一般资料见表1。入选患者若同一住院时间，先后两次行TKA术，则只分析患者第1次手术前后的数据。

表1 患者术前一般资料

2.2 TEG检测值

两组患者术后第1、3、5、7天的TEG参数：R值，K值，Angle值，MA值及CI值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 凝血状态

RA组术后第1～7天高凝患者比例逐渐降低；OA 组高凝患者比例术后第3天较术后第1天稍降低，而后第3～7天高凝状态患者再次增加。但两组患者术后不同时间高凝患者比例差异均无统计学意义(P>0.05)，见图1。研究期间所有患者无低凝状态发生。

表2 两组患者不同时间TEG检测结果

2.4 D-dimer检查

RA、OA两组患者术前D-dimer检查值分别为(2.61±2.95)mg/L、(0.75±1.00)mg/L, 两者比较差异有统计学意义(P=0.001)。两组患者术后第1～7天D-dimer值呈现相同的变化规律。术后第1天明显升高，而后第1～3天下降，第3～7天再次轻微升高，RA组略高于OA组，但差异无统计学意义(P>0.05)见图2。

3 讨论

TKA术后，制动、血管壁损伤、血管内皮细胞及血小板激活等多种因素可导致患者血液处于高凝状态[17]。而高凝状态、血液滞缓、血管壁损伤被认为是行成DVT的三大要素[18]。研究发现，关节置换术后若不经预防血栓治疗，DVT发生率可高达40%～60%，严重者可产生致死性肺栓塞[19]，但这些数据主要来自于OA患者，而RA患者的DVT风险仍然知之甚少[7]。研究表明，相对于传统凝血实验，TEG能更好的检测术后高凝状态[20]，并预测血栓栓塞性并发症[12,21]。

传统观点认为，炎症与凝血反应无关[22]。而最新研究表明慢性炎症性疾病可能会改变止血平衡，使之有利于凝血系统的激活[23]。RA是一种慢性非特异性炎症性疾病，虽然目前尚不清楚RA是否是TKA术后诱发DVT的危险因素，但由于炎症可能损伤血管壁内皮细胞，导致其功能障碍、产生组织因子从而启动凝血功能[24]，同时炎症也可通过上调促凝物质活性[25]，下调抗凝物质及抑制纤溶活性[26]从而产生促凝血作用，加之病变关节活动度差[27]，因此部分研究认为RA患者更容易发生DVT[4-5]。然而本研究发现，两组术后第1～7天高凝患者比例无统计学意义，且术后第5～7天RA组高凝患者比例略低于OA组，这可能是由多种因素造成的：(1)RA较OA组患者年轻，发生DVT风险相对较低；(2)由于疾病本身的原因，RA患者可能长期服用甲氨蝶呤、磺胺嘧啶和非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs ，NSAIDs)[28]，这些药物的使用可能降低RA患者发生DVT的风险，特别是NSAIDs药物具有的抗血小板作用；(3)NSAIDs等药物可有效控制RA患者的炎症水平，使之与OA患者相近[7]。Lee等[29]经过荟萃分析发现，RA与OA患者TKA术后发生VTE的风险相同，与本研究结果一致。

D-dimer是胶原纤维蛋白的降解产物之一，为继发性纤溶特有的代谢物。生理或病理状态下，凝血系统被激活，凝血酶原转变为凝血酶使纤维蛋白原形成纤维蛋白单体，后者在FXⅢa和钙离子的作用下相互聚合，形成不溶于水的胶原纤维蛋白多聚体凝块，最后在纤溶酶的作用下，纤维蛋白降解成各种纤维蛋白降解产物，其中最小的片段为D-dimer，是反映血栓形成与溶栓活性最重要的实验室指标。D-dimer增高提示体内存在高凝状态及继发性纤溶系统激活，检测血浆中D-dimer的含量对VTE具有早期诊断价值[30]，而其最主要的作用是作为DVT的排除性诊断，当D-dimer值小于5 mg/L时基本可以排除DVT[31]。研究中发现，术前RA患者D-dimer值高于OA患者(P<0.05)，提示RA患者术前存在凝血-纤溶系统激活，这可能与RA患者存在慢性炎症有关[7]。两组患者术后第1天D-dimer值均显著升高，术后第3天快速下降，这可能是由于手术失血及抗凝治疗后凝血酶和新生纤维蛋白减少,与 Speiser等[32]的研究结果一致。术后第3～7天两组患者的D-dimer值均再次轻度升高，至第7天RA与OA患者D-dimer值分别为(5.68±1.39)mg/L、(5.16±1.19)mg/L，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者术后D-dimer值变化规律一致，且不同时间比较差异无统计学意义，提示RA与OA患者TKA术后发生DVT的风险相似。

然而，本研究也存在不足之处。首先，高凝状态的产生不是DVT形成的充分条件；其次，TEG无法检测血小板与血管内皮的相互作用情况，因此应结合临床实际情况解读监测结果。此外，本研究缺乏相应时间的C反应蛋白、血沉等炎症指标及下肢血管彩超检查，我们将在进一步的研究中予以完善。

综上所述，RA与OA患者TKA术后高凝患者比例无明显差异，TKA术后DVT发生率在两者中相似。

[1] Kurtz S,Ong K,Lau E,etal.Projections of primary and revision hip and knee arthroplasty in the United States from 2005 to 2030[J].J Bone Joint Surg Am,2007,89(4):780-785.

[2] Weiser TG,Regenbogen SE,Thompson KD,etal.An estimation of the global volume of surgery:a modelling strategy based on available data[J].Lancet,2008,372(9633):139-144.

[3] Jain A,Stein BE,Skolasky RL,etal.Total joint arthroplasty in patients with rheumatoid arthritis:a United States experience from 1992 through 2005[J].J Arthroplasty,2012,27(6):881-888.

[4] Ravi B,Escott B,Shah PS,etal.A systematic review and meta-analysis comparing complications following total joint arthroplasty for rheumatoid arthritis versus for osteoarthritis[J].Arthritis Rheum,2012,64(12):3839-3849.

[5] Choi HK,Rho YH,Zhu Y,etal.The risk of pulmonary embolism and deep vein thrombosis in rheumatoid arthritis:a UK population-based outpatient cohort study[J].Ann Rheum Dis,2013,72(7):1182-1187.

[6] Izumi M,Migita K,Nakamura M,etal.Risk of venous thromboembolism after total knee arthroplasty in patients with rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol,2015,42(6):928-934.

[7] Niki Y,Matsumoto H,Hakozaki A,etal.Rheumatoid arthritis:a risk factor for deep venous thrombosis after total knee arthroplasty?Comparative study with osteoarthritis[J].J Orthop Sci,2010,15(1):57-63.

[8] Ravi B,Croxford R,Hollands S,etal.Increased risk of complications following total joint arthroplasty in patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheumatol,2014,66(2):254-263.

[9] Akman MN,Cetin N,Bayramoglu M,etal.Value of the D-dimer test in diagnosing deep vein thrombosis in rehabilitation inpatients[J].Arch Phys Med Rehabil,2004,85(7):1091-1094.

[10] Yang Y,Yao Z,Dai W,etal.Changes of thrombelastography in patients undergoing elective primary total knee and total hip replacement with low molecular heparin prophylaxis[J].J Orthop Surg Res,2014,9(52)：1-6.

[11] Zou Y,Tian S,Wang Y,etal.Administering aspirin,rivaroxaban and low-molecular-weight heparin to prevent deep venous thrombosis after total knee arthroplasty[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2014,25(7):660-664.

[12] Gonzalez E,Kashuk JL,Moore EE,etal.Differentiation of enzymatic from platelet hypercoagulability using the novel thrombelastography parameter delta (delta)[J].J Surg Res,2010,163(1):96-101.

[13] Kearon C.Epidemiology of venous thromboembolism[J].Semin Vasc Med,2001,1(1):7-26.

[14] Reikvam H,Steien E,Hauge B,etal.Thrombelastography[J].Transfus Apher Sci,2009,40(2):119-123.

[15] Dias JD,Norem K,Doorneweerd DD,etal.Use of Thromboelastography (TEG) for Detection of New Oral Anticoagulants[J].Arch Pathol Lab Med,2015,139(5):665-673.

[16] Agren A,Wikman AT,Holmstrom M,etal.Thromboelastography (TEG(R)) compared to conventional coagulation tests in surgical patients-a laboratory evaluation[J].Scand J Clin Lab Invest,2013,73(3):214-220.

[17] Martinelli I,Bucciarelli P,Mannucci PM.Thrombotic risk factors: basic pathophysiology[J].Crit Care Med,2010,38(2 Suppl):S3-9.

[18] Translated BY,Matzdorff EA,Virchow RLK.Thromboseund Embolie[Μ].Canton MA:Science History Publications,1998.

[19] Geerts WH,Bergqvist D,Pineo GF,etal.Prevention of venous thromboembolism:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)[J].Chest,2008,133(6 Suppl):S381-S453.

[20] Park MS,Martini WZ,Dubick MA,etal.Thromboelastography as a better indicator of hypercoagulable state after injury than prothrombin time or activated partial thromboplastin time[J].J Trauma,2009,67(2):266-275.

[21] Kashuk JL,Moore EE,Sabel A,etal.Rapid thrombelastography (r-TEG) identifies hypercoagulability and predicts thromboembolic events in surgical patients[J].Surgery,2009,146(4):764-772.

[22] Rao LV,Rapaport SI,Bajaj SP.Activation of human factor VII in the initiation of tissue factor-dependent coagulation[J].Blood,1986,68(3):685-961.

[23] Esmon CT.The interactions between inflammation and coagulation[J].Br J Haematol,2005,131(4):417-430.

[24] Mukubo Y,Kawamata M.Perioperative hypercoagulability in patients with rheumatoid arthritis:Sonoclot study[J].J Anesth,2004,18(1):62-64.

[25] Borensztajn KS,Von der Thusen JH,Spek CA.The role of coagulation in chronic inflammatory disorders:a jack of all trades[J].Curr Pharm Des,2011,17(1):9-16.

[26] Xu J,Lupu F,Esmon CT.Inflammation, innate immunity and blood coagulation[J].Hamostaseologie,2010,30(1):5-6,8-9.

[27] Hansson GK,Libby P,Tabas I.Inflammation and plaque vulnerability[J].J Intern Med,2015,278(5):483-493.

[28] Kim SC,Schneeweiss S,Liu J,etal.Risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2013,65(10):1600-1607.

[29] Lee DK,Kim HJ,Lee DH.Incidence of Deep Vein Thrombosis and Venous Thromboembolism following TKA in Rheumatoid Arthritis versus Osteoarthritis:A Meta-Analysis [J].PLoS One,2016,11(12):e0166844.

[30] Papalambros E,Sigala F,Travlou A,etal.P-selectin and antibodies against heparin-platelet factor 4 in patients with venous or arterial diseases after a 7-day heparin treatment [J].J Am Coll Surg,2004,199(1):69-77.

[31] Guyatt GH,Norris SL,Schulman S,etal.Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2012,141(2 Suppl):S53-S70.

[32] Speiser W,Mallek R,Koppensteiner R,etal.D-dimer and TAT measurement in patients with deep venous thrombosis:utility in diagnosis and judgement of anticoagulant treatment effectiveness[J].Thromb Haemost,1990,64(2):196-201.