基于弗明翰风险评分与血管内皮功能分类的心血管疾病危险因素研究

易艳珊，农青娇，毛宝玉，潘雪，莫秋燕，钟秋安

弗明翰风险评分（Framingham risk score，FRS）是目前综合多个危险因素评估个体未来心血管疾病发生风险的有效手段［1］。血管内皮功能受损是动脉粥样硬化病理发展的始发因素［2］，测定肱动脉内皮依赖性血流介导的血管舒张功能（flow-mediated dilation，FMD）是目前评估血管内皮功能的有效技术手段，FMD减弱反映血管内皮功能受损［3］。在高FRS人群中，同时存在血管内皮功能受损和正常两类群体；而在FRS正常人群中，亦同时存在血管内皮功能受损和正常两类群体。既往研究探讨心血管疾病的危险因素主要从FRS角度评估，忽视了血管内皮功能，这使得识别人群心血管疾病危险因素具有局限性，进而影响心血管疾病的个体化防治。因此，为全面了解心血管疾病可能的危险因素，本研究对752例成年人进行调查，探讨基于FRS与血管内皮功能分类的心血管疾病危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 于2015年8—9月在广西融安县泗顶镇和融水县安陲乡现场招募752例成年人为研究对象。纳入标准：（1）禁食至少8 h；（2）年龄30～74岁。排除标准：（1）患有外周动脉疾病、脑卒中、冠心病；（2）服用血管舒张药、降血脂药；（3）相关分析数据缺失。752例研究对象中，男263例（35.0%），女489例（65.0%）；年龄30～74岁，平均（54.1±10.5）岁。本研究经广西医科大学伦理委员会审批，所有纳入者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法 研究包括问卷调查（性别、年龄、民族、受教育程度、吸烟情况、饮酒情况、体力活动水平）、体格检查（身高、体质量、血压、FMD）及实验室检查〔总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、C反应蛋白（CRP）、空腹血糖、血清肌酐（Scr）〕。吸烟定义为既往到调查为止吸烟量达到100支及以上以及最近30 d内仍吸烟［4］。饮酒定义为既往到调查为止的饮酒量达到12个饮酒单位及以上［5］。按国际体力活动问卷（短卷）的计算方法将体力活动水平分为高、中低两类［6］。体质指数（BMI）=体质量/身高2（kg/m2）。收缩压、舒张压使用日本欧姆龙全自动医用电子血压计（HBP-9021）测量。应用UNEX EF38G血管内皮功能检测仪测量肱动脉FMD，具体测定方法参见文献［7］，FMD=〔（最大扩张直径–静息时直径）/静息时直径〕×100%。血清TC、HDL-C、LDL-C、TG、CRP、空腹血糖、Scr水平由实验室检查获得。FRS模型根据年龄、TC水平、高血压、糖尿病等心血管危险因素评估个体未来10年心血管疾病的发生风险，计算公式参见文献［1］。估算肾小球滤过率（eGFR）根据性别、年龄、Scr水平计算，公式为：（1）eGFR=144×（Scr/0.7）-0.329×（0.993）Age， 女 性 Scr≤0.7 mg/dl时适用；（2）eGFR=144×（Scr/0.7）-1.209×（0.993）Age，女性Scr＞0.7 mg/dl时适用；（3）eGFR=141×（Scr/0.9）-0.411×（0.993）Age， 男 性 Scr≤ 0.9 mg/dl时 适 用；（4）eGFR=141×（Scr/0.9）-1.209×（0.993）Age，男性 Scr＞0.9 mg/dl时适用［8］。

1.3 研究分组 按FRS估计值20%作为截断值将研究对象分为FRS正常（FRS≤20%）、FRS高（FRS＞20%）两类［9］。按FMD值为6%作为截断值将研究对象分为血管内皮功能正常（FMD≥6%）、血管内皮功能受损（FMD＜6%）两类［10］。将研究对象按FRS正常、高与血管内皮功能正常、受损进行组合分为4组。

1.4 统计学方法 采用Stata 13.1统计软件进行统计分析。呈正态分布组间方差不齐的计量资料以（±s）表示，呈非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归分析心血管疾病的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组基本特征比较 4组性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况、体力活动水平、收缩压、舒张压、FMD、TC、HDL-C、LDL-C、TG、CRP、空腹血糖、eGFR、FRS比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；4组民族、受教育程度、BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 Logistic回归分析 以FRS和血管内皮功能均正常组为对照，其他组别的心血管疾病危险因素先用单因素Logistic回归模型进行分析，将单因素分析结果有统计学意义的因素纳入多因素Logistic逐步回归模型进行分析（α入=0.05，α出=0.10）。Logistic回归模型分析变量赋值见表2，其中TC、HDL-C、LDL-C、TG、CRP、空腹血糖赋值截断点的选择参照文献［12］进行。

2.2.1 FRS高但血管内皮功能正常群体的危险因素 单因素Logistic回归模型分析结果显示，男性、年龄大、吸烟、饮酒、收缩压高、舒张压高、TC高、LDL-C高、TG高、空腹血糖高、eGFR低是FRS高但血管内皮功能正常的危险因素（P＜0.05，见表3）。进一步将以上因素纳入多因素Logistic逐步回归模型，分析结果显示，男性、年龄大、吸烟、收缩压高、LDL-C高、TG高为FRS高但血管内皮功能正常的危险因素（P＜0.05，见表4）。

2.2.2 FRS正常但血管内皮功能受损群体的危险因素

单因素Logistic回归模型分析结果显示，男性、年龄大、汉族、吸烟、eGFR低是FRS正常但血管内皮功能受损的危险因素（P＜0.05，见表5）。进一步将以上因素纳入多因素Logistic逐步回归模型，分析结果显示，男性、年龄大是FRS正常但血管内皮功能受损的危险因素（P＜0.05，见表6）。

表1 基于FRS与血管内皮功能分类的4组研究对象的基本特征比较Table 1 Baseline characteristics of four groups based on FRS and FMD classification

表2 Logistic回归模型因变量和自变量赋值情况Table 2 Assignments for dependent and independent variables included in the Logistic regression models

表3 FRS高但血管内皮功能正常群体的单因素Logistic回归分析结果Table 3 Univariate Logistic regression analysis for population with high FRS but normal FMD

2.2.3 FRS高和血管内皮功能受损群体的危险因素 单因素Logistic回归模型分析结果显示，男性、年龄大、汉族、吸烟、饮酒、体力活动水平中低、收缩压高、舒张压高、TC高、HDL-C低、TG高、CRP高、血糖高、eGFR低是FRS高和血管内皮功能受损的危险因素（P＜0.05，见表7）。进一步将以上因素纳入多因素Logistic逐步回归模型，分析结果显示，男性、年龄大、吸烟、体力活动水平中轻、收缩压高、TC高、HDL-C低、CRP高、空腹血糖高是FRS高和血管内皮功能受损的危险因素（P＜0.05，见表8）。

3 讨论

本研究结果显示，除了性别为男性、年龄大为FRS高、血管内皮功能受损、FRS高和血管内皮功能受损3类人群的共同危险因素外，FRS高还与吸烟、收缩压高、LDL-C高、TG高有关；而FRS高和血管内皮功能受损还与吸烟、体力活动水平中低、收缩压高、TC高、HDL-C低、CRP高、空腹血糖高有关。

表4 FRS高但血管内皮功能正常群体的多因素Logistic回归分析结果Table 4 Multivariate Logistic regression analysis for population with high FRS but normal FMD

表5 FRS正常但血管内皮功能受损群体的单因素Logistic回归分析结果Table 5 Univariate Logistic regression analysis for population with low to moderate FRS but impaired FMD

表6 FRS正常但血管内皮功能受损群体的多因素Logistic回归分析结果Table 6 Multivariate Logistic regression analysis for population with low to moderate FRS but impaired FMD

既往研究表明，男性10年心血管疾病预测风险高于女性［12］，男性的FMD水平亦较女性低［13］；随着年龄的增长，心血管疾病风险增高，而FMD则降低［14］。以上研究结果与本研究在3类群体发现的共同危险因素一致。本研究结果显示FRS高、血管内皮功能受损、FRS高和血管内皮功能受损3类人群的危险因素并不完全相同，提示即使在心血管高风险状态下，可能存在血管内皮功能的保护机制；而在心血管正常风险状态下，亦可能存在促进血管内皮功能受损的致病机制。1项在481例无症状群体中运用冠脉CT血管造影的研究显示，有24.9%的FRS高风险个体冠状动脉不存在粥样硬化斑块，而13.5%的FRS低风险个体则存在明显的冠状动脉粥样硬化斑块［15］。与本研究结果一致，这也反映了FRS正常、高风险对于心血管早期病理改变存在差异化的影响机制，与这些差异化影响机制有关的影响因素仍需进一步探讨。

表7 FRS高和血管内皮功能受损群体的单因素Logistic回归分析结果Table 7 Univariate Logistic regression analysis for population with high FRS and impaired FMD

表8 FRS高和血管内皮功能受损群体的多因素Logistic回归分析结果Table 8 Multivariate Logistic regression analysis for population with high FRS and impaired FMD

传统的心血管疾病危险因素包括吸烟、血压升高、血脂异常、空腹血糖升高等［1］。对于FRS高和血管内皮功能受损群体，吸烟、收缩压增加、血脂异常、空腹血糖升高均为心血管疾病的传统危险因素。同时，不同的研究也表明了这些危险因素与FMD受损有关，如有研究表明吸烟者的FMD较从未吸烟者低［16］。廖碧红等［17］研究发现，不同血压水平的研究对象相应的血管内皮功能存在差异，高血压组的FMD较正常组降低。柳岚等［18］的研究亦显示，空腹血糖水平与FMD呈负相关。在血脂异常方面，值得注意的是，FRS高风险和血管内皮功能受损群体与TC、HDL-C的紊乱相关，而FRS高风险但血管内皮功能正常群体则与LDL-C、TG紊乱相关。MARUHASHI等［19］的研究显示，FMD与LDL-C、TG、TC呈负相关，与HDL-C呈正相关。本研究与其研究结果并不一致，这可能与研究对象的年龄、性别构成及来源不同有关。不同的血脂成分对血管内皮功能的影响尚需进一步探讨。此外，血清CRP水平增加、体力活动水平减轻是FRS高和血管内皮功能受损群体特异的危险因素。血清CRP水平升高与血管内皮功能受损相关［20］。研究已表明，规律的有氧运动对血管内皮功能起到一定的保护作用，反之则可能产生负面效应，但相关机制尚未完全阐明［21］。

本研究存在以下不足：首先，由于本研究为横断面研究，不能确定危险因素与血管内皮功能的关联时序性；其次，由于目前对FRS与血管内皮功能不同特征群体心血管风险认识的局限，本研究的问卷设计仍主要以传统心血管疾病的影响因素为主，未能更广泛收集其他可能的影响因素进行全面探讨；此外，本研究主要以乡镇人群为研究对象，这可能会影响研究结论的外推性。

总之，上述3类心血管亚临床期群体的危险因素存在差异性。FRS高和血管内皮功能受损群体较仅FRS高或仅血管内皮功能受损群体的危险因素更多，不仅与心血管疾病的传统危险因素有关，还与体力活动水平、血清CRP水平有关。本研究提示，基于FRS与血管内皮功能分类更能全面揭示心血管亚临床期不同群体的危险因素，应针对不同群体的危险因素，采取针对性的个体化措施防治心血管疾病。

作者贡献：易艳珊、农青娇进行统计学处理及结果的分析与解释；农青娇、毛宝玉、潘雪、莫秋燕进行研究的实施、数据收集与整理；易艳珊负责撰写论文；易艳珊、农青娇、钟秋安进行论文的修订；钟秋安进行文章的构思与设计、可行性分析，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

［1］AGOSTINO R B，VASAN R S，PENCINA M J，et al.General cardiovascular risk profile for use in primary care：the Framingham Heart Study［J］.Circulation，2008，117（6）：743-753.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.107.699579.

［2］袁帅，廖思聪，王大新，等.血管平滑肌细胞与动脉粥样硬化关系的研究进展［J］.实用心脑血管病杂志，2018，26（2）：6-8，12.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2018.02.002.YUAN S，LIAO S C，WANG D X，et al.Progress on relationship between vascular smooth muscle cell and atherosclerosis［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2018，26（2）：6-8，12.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2018.02.002.

［3］FLAMMER A J，ANDERSON T，CELERMAJER D S，et al.The assessment of endothelial function：from research into clinical practice［J］.Circulation，2012，126（6）：753-767.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245.

［4］HORNE D J，CAMPO M，ORTIZ J R，et al.Association between smoking and latent tuberculosis in the US population：an analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey［J］.PLoS One，2012，7（11）：e49050.DOI：10.1371/journal.pone.0049050.

［5］卢士军，杜松明，马冠生.“标准饮酒单位”制定的进展［J］.卫生研究，2015，44（1）：163-166.LU S J，DU S M，MA G S.Development of "standard drinking units"［J］.Journal of Hygiene Research，2015，44（1）：163-166.

［6］樊萌语，吕筠，何平平.国际体力活动问卷中体力活动水平的计算方法［J］.中华流行病学杂志，2014，35（8）：961-964.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2014.08.019.FAN M Y，LYU J，HE P P.Chinese guidelines for data processing and analysis concerning the International Physical Activity Questionnaire［J］.Chinese Journal of Epidemiology，2014，35（8）：961-964.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2014.08.019.

［7］IGUCHI T，TAKEMOTO Y，SHIMADA K，et al.Simultaneous assessment of endothelial function and morphology in the brachial artery using a new semiautomatic ultrasound system［J］.Hypertension Research Official Journal of the Japanese Society of Hypertension，2013，36（8）：691-697.DOI：10.1038/hr.2013.35.

［8］LEVEY A S，STEVENS L A，SCHMID C H，et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate［J］.Ann Intern Med，2009，150（9）：604-612.DOI：10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006.

［9］LLOYDJONES D M.Cardiovascular risk prediction：basic concepts，current status，and future directions［J］.Circulation，2010，121（15）：1768-1777.DOI：10.1161/circulationaha.109.849166.

［10］SAWADA T，EMOTO T，MOTOJI Y，et al.Possible association between non-invasive parameter of flow-mediated dilatation in brachial artery and whole coronary plaque vulnerability in patients with coronary artery disease［J］.Int J Cardiol，2013，166（3）：613-620.DOI：10.1016/j.ijcard.2011.11.101.

［11］诸骏仁.中国成人血脂异常防治指南［M］.北京：人民卫生出版社，2007.

［12］杨锐能，胡荣权，苏伟青，等.血清脂蛋白A水平与2型糖尿病患者心血管疾病关系的前瞻性研究［J］.实用心脑血管病 杂 志，2017，25（4）：12-17.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2017.04.003.YANG R N，HU R Q，SU W Q，et al.Relationship between serum lipoprotein A Level and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus：a perspective study［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25（4）：12-17.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2017.04.003.

［13］SKAUG E A，ASPENES S T，OLDERVOLL L，et al.Age and gender differences of endothelial function in 4 739 healthy adults：the HUNT3 Fitness Study［J］.Eur J Prev Cardiol，2013，20（4）：531-540.DOI：10.1177/2047487312444234.

［14］SEALS D R，JABLONSKI K L，DONATO A J.Aging and vascular endothelial function in humans［J］.Clinical Science，2011，120（9）：357-375.DOI：10.1042/cs20100476.

［15］MAGNONI M，ANDREINI D，GORINI M，et al.Coronary atherosclerosis in outlier subjects at the opposite extremes of traditional risk factors：Rationale and preliminary results of the Coronary Atherosclerosis in outlier subjects：Protective and novel Individual Risk factors Evaluation （CAPIRE） study［J］.Am Heart J，2016，173：18-26.DOI：10.1016/j.ahj.2015.11.017.

［16］WIEST E F，WARNEKE A，WALSH M T，et al.Association of serum aryl hydrocarbon receptor activity and RBC omega-3 polyunsaturated fatty acids with flow-mediated dilation in healthy，young Hispanic cigarette smokers［J］.Toxicol Lett，2015，232（2）：422-428.DOI：10.1016/j.toxlet.2014.12.002.

［17］廖碧红，董少红，熊玮，等.老年原发性高血压患者肱动脉血流介导的内皮依赖性舒张功能的变化［J］.中国老年学杂志，2014，34（20）：5855-5857.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2014.20.112.LIAO B H，DONG S H，XIONG W，et al.Changes of endothelium-dependent dilation in brachial artery flow in elderly patients with essential hypertension［J］.Chinese Journal of Gerontology，2014，34（20）：5855-5857.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2014.20.112.

［18］柳岚，陆泽元，雷闽湘，等.血糖对血管内皮功能的影响及相关影响因素的分析［J］.中南大学学报（医学版），2006，31（6）：830-833.DOI：10.3321/j.issn：1672-7347.2006.06.006.LIU L，LU Z Y，LEI M X，et al.Effect of plasma glucose on the vascular endothelial function and analysis of relevant factors［J］.Journal of Central South University（Medical Science），2006，31（6）：830-833.DOI：10.3321/j.issn：1672-7347.2006.06.006.

［19］MARUHASHI T，SOGA J，FUJIMURA N，et al.Relationship between flow-mediated vasodilation and cardiovascular risk factors in a large community-based study［J］.Heart，2013，99（24）：1837-1842.DOI：10.1136/heartjnl-2013-304739.

［20］SCHNABEL R B，SCHULZ A，WILD P S，et al.Noninvasive vascular function measurementin the community：cross-sectional relations and comparison of methods［J］.Circulation，2011，4（4）：371-380.DOI：10.1161/circimaging.110.961557.

［21］SANTOSPARKER J R，LAROCCA T J，SEALS D R.Aerobic exercise and other healthy lifestyle factors that influence vascular aging［J］.Adv Physiol Educ，2014，38（4）：296-307.DOI：10.1152/advan.00088.2014.